AASLD2022：新型小分子可通过激活I型干扰素抑制HBV

慢性HBV感染（cHBV）影响全球约2.96亿患者。核苷类逆转录酶抑制剂可减少HBV DNA，但治疗效果不确定。聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α2α）具有免疫调节和抗病毒活性，可在一部分患者中清除HBsAg（功能性治愈），然而，耐受性差限制了其临床应用。

在本届美国肝病学会年会（AASLD2022）上，研究人员描述了一类可口服使用的新型小分子的临床前概况，这些小分子抑制HBV并通过激活IFN信号通路参与免疫系统。

分别用HBeAg ELISA法和荧光素酶报告法测定感染的原代人肝细胞（PHHs）中HBV和丙型肝炎病毒（HCV）抑制的EC50。在HEK293细胞中测量了干扰素敏感反应元件（ISRE）报告活性（reporter activity）的IC50。通过RT-qPCR和RNA杂交（NanoString）分别在小鼠肝脏（体内）和PHHs（体外）中评估干扰素刺激基因（ISG）诱导。

在HCV复制细胞中评估化合物诱导抗病毒作用的暴露时间。用JAK-1特异性抑制剂评估JAK-1依赖性，用Western印迹评估STAT-1磷酸化。在小鼠中进行药代动力学（PK）和药效学（PD）实验。

结果显示，选择结构不同的化合物进行效力和PK/PD分析。所有化合物均抑制HBV（EC50 0.8-5Î1⁄4M）、HCV（EC500.03-0.2Î1⁄4 M），并诱导ISRE报告活性（IC50 2-9Î1⁄4M）。JAK-1抑制剂阻止了抗病毒作用和STAT-1磷酸化。

在体外，仅需要15分钟的化合物暴露就可以抑制HCV复制，而需要24小时的化合物暴露才能达到与IFN-I相同的效果。小分子诱导的ISG大小与PHH和小鼠肝脏中的IFN-I相当。化合物在啮齿类动物中表现出良好的吸收（小鼠中F＝19-105%，大鼠中F＝69-124%），肝脏暴露量增加（比血浆高7-12倍），半衰期延长（1.6-32.5小时）。

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