慢性HBV感染(cHBV)影响全球约2.96亿患者。核苷类逆转录酶抑制剂可减少HBV DNA,但治疗效果不确定。聚乙二醇干扰素-α(PEG-IFN-α2α)具有免疫调节和抗病毒活性,可在一部分患者中清除HBsAg(功能性治愈),然而,耐受性差限制了其临床应用。
在本届美国肝病学会年会(AASLD2022)上,研究人员描述了一类可口服使用的新型小分子的临床前概况,这些小分子抑制HBV并通过激活IFN信号通路参与免疫系统。
分别用HBeAg ELISA法和荧光素酶报告法测定感染的原代人肝细胞(PHHs)中HBV和丙型肝炎病毒(HCV)抑制的EC50。在HEK293细胞中测量了干扰素敏感反应元件(ISRE)报告活性(reporter activity)的IC50。通过RT-qPCR和RNA杂交(NanoString)分别在小鼠肝脏(体内)和PHHs(体外)中评估干扰素刺激基因(ISG)诱导。
在HCV复制细胞中评估化合物诱导抗病毒作用的暴露时间。用JAK-1特异性抑制剂评估JAK-1依赖性,用Western印迹评估STAT-1磷酸化。在小鼠中进行药代动力学(PK)和药效学(PD)实验。
结果显示,选择结构不同的化合物进行效力和PK/PD分析。所有化合物均抑制HBV(EC50 0.8-5Î1⁄4M)、HCV(EC500.03-0.2Î1⁄4 M),并诱导ISRE报告活性(IC50 2-9Î1⁄4M)。JAK-1抑制剂阻止了抗病毒作用和STAT-1磷酸化。
在体外,仅需要15分钟的化合物暴露就可以抑制HCV复制,而需要24小时的化合物暴露才能达到与IFN-I相同的效果。小分子诱导的ISG大小与PHH和小鼠肝脏中的IFN-I相当。化合物在啮齿类动物中表现出良好的吸收(小鼠中F=19-105%,大鼠中F=69-124%),肝脏暴露量增加(比血浆高7-12倍),半衰期延长(1.6-32.5小时)。
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