JOH：罗氏发现HBV cccDNA抑制剂ccc_R08或为彻底治愈慢乙肝提供新方法

现有慢性乙型肝炎治疗药物治愈率非常有限，患者肝细胞核内的共价闭合环状DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)无法被现有药物消除而持续存在被认为是无法彻底治愈的主要原因，亟需开发新型作用机制药物以实现 cccDNA 的消除从而实现慢性乙型肝炎的彻底治愈。

罗氏上海创新中心研究人员近日在 Journal of Hepatology 杂志发表了一项有关一款HBV cccDNA抑制剂（ccc_R08）发现和表征的研究结果（题目“Discovery of a first-in-class orally available HBV cccDNA inhibitor”），该药是第一款可口服使用的HBV cccDNA抑制剂，是研究人员通过HBV感染原代人肝细胞(PHHs)高通量筛查鉴定出来的。

研究人员在HBVcircle小鼠模型和尿激酶型纤溶酶原激活剂-严重联合免疫缺陷(uPA-SCID)人源化肝脏小鼠模型中对发现的这款HBV cccDNA抑制剂ccc_R08 的抗乙肝病毒效果进行评估。

结果显示，在PHHs HBV感染两天后启动 ccc_R08 治疗，细胞外HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平得到了有效和剂量依赖性的降低。更重要的是，ccc_R08特异性降低了cccDNA水平，而对线粒体DNA没有明显影响。此外，ccc_R08在PHHs或多个增殖细胞系中没有显著的细胞毒性。

在含有替代cccDNA分子的HBVcircle模型小鼠中，每天口服两次ccc_R08，显著降低了血清中HBV DNA和抗原水平，并且这些影响在停止治疗随访期间持续。此外，在随访结束时，ccc_r08处理的HBVcircle小鼠肝脏中的替代cccDNA分子水平降低到定量下限(LLOQ)以下。

综上数据表明，ccc_R08是一种可特异性降低HBV感染肝细胞的HBV cccDNA抑制剂，支持在临床研究中对这类分子进行进一步探索，以评估其彻底治愈慢性HBV感染的潜力。总之，这项研究发现了一种可以特异性降低HBV cccDNA水平的小分子cccDNA抑制剂。cccDNA抑制剂可能为彻底治愈慢性乙型肝炎提供了一种新的方法。

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