APASL2023： ALG-000184临床前抗病毒、药理和毒理学评估结果公布

ALG-000184 是由 Aligos Therapeutics 开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款泛基因型衣壳组装调节剂（CAM），它是ALG-001075的前药。目前正在进行 Phase 1期临床研究。

ALG-000184在降低慢性乙型肝炎患者中乙型肝炎病毒(HBV) DNA和RNA方面表现出同类最佳水平。重要的是，ALG-000184仅在给药28天后就降低了一部分患者的HBsAg水平。

在2023年亚太肝病学会年会（APASL2023）上，研究人员描述了ALG-000184/ALG-001075的临床前特征，包括抗病毒活性、药理和毒理学评估。

用HepG2.117细胞和原代人肝细胞(PHH)测定细胞抗病毒活性。在AAV-HBV小鼠感染模型中测定体内活性。在多个物种中评估口服用药后的PK参数。在大鼠(4周、13周和26周)和狗(4周、13周和39周)每日给药后，对ALG-000184进行了重复剂量毒理学研究。在大鼠和兔子中进行了胚胎胎儿发育研究，在大鼠中进行了生育研究。

研究结果显示，ALG-001075 能有效降低 HepG2.117细胞中的HBV DNA, EC50为0.63 nM。

在PHH中，ALG-001075分别降低HBV-DNA、HBV-RNA、HBsAg和HBeAg, EC50值分别为1.98、54.7、70.0和10.5 nM，表明ALG-001075同时参与衣壳组装调节剂的主要(包裹pgRNA)和次要(形成cccDNA)作用机制。

在AAV-HBV小鼠模型中，15 mg/kg ALG-001075每天两次，持续8周，显示出强烈的抗病毒活性，血清 HBV DNA 降低大于 5 log10 IU/mL。ALG-000184在迄今为止研究的所有物种中都表现出优异的物理化学性质，具有高水溶性、良好的口服生物利用度，并能有效地转化为ALG-001075。在口服ALG-000184水溶液后可获得高ALG-001075暴露量且伴肝脏分布。

ALG-000184在大鼠和狗中表现出良好的安全性，在安全药理学或胚胎胎儿发育和生育研究中没有观察到潜在基因毒性，也没有不良的中枢神经系统或心血管影响。在重复剂量研究中，ALG-000184通常对两种动物的肾脏变化和犬的全身炎症具有良好的耐受性。

这些发现通常是可逆的、可监测的，仅在ALG-001075的血浆暴露明显高于临床有效暴露才会出现，其中慢乙肝患者的HBV DNA明显受到抑制。在毒理学研究的剂量范围内，ALG-001075 血浆暴露量呈高线性增加，与临床剂量有显著的暴露幅度。

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