淀粉样肽β（Amyloidβ，Aβ）是淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶水解后产生的一种含有39-43个氨基酸的多肽。可由多种细胞产生，在血液、脑脊液和间质液中循环。大脑中出现 β-淀粉样蛋白斑块，即细胞外的蛋白质沉积物，是阿尔茨海默症的一项主要标志。这些斑块是由单体Aβ 自发聚集成可溶性Aβ 低聚物形成的，后者聚集在一起会形成不溶性原纤维。它大部分与蛋白质分子结合，少数以游离状态存在。
Aβ 的肽链由约40~43 个氨基酸组成。在N 末端和C 末端分别发生几种变异，老人斑积累的代表性物质Aβ 包括由 40 个氨基酸组成且以40 号Val 残基结束的Aβ40和由42 个氨基酸组成以42 号Ala 残基结束的Aβ。由于Aβ1-42 多出的两个氨基酸导致错误折叠并聚集的可能性更大，所以一般认为Aβ1-42 的有更强的神经毒性。在人脑脊液中，Aβ1-40的含量是Aβ1-42的10倍。且在老人斑形成早期就已经积累起来了。Aβ1-42毒性更强，更易聚集，形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用。
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Aβ 的产生过程
Aβ 是由其前体蛋白 APP 切断出来的肽链片段。APP 是 I 型单向膜贯通性蛋白质，普遍存在于各个组织中。根据氨基酸剪接不同主要分为695/751/770 三种氨基酸类型，但在大脑中发现较多的是 695 氨基酸的 APP695。在健康的人脑脊髓液中也可检测出 Aβ，它并不是 AD 病患者脑中病变产生的产物，而是 APP 正常代谢过程中产生、分泌的分子。Aβ 是通过对 APP2 阶段的剪切后产生的（如图 1）。首先，APP 的细胞外域被 β-secretase 切断，细胞外域片段（sAPPβ）被分泌出来。然后 γ-secretase切断残留在细胞膜的 APP 的 C 末端断片（C99），并产生 Aβ 和 AICD。Aβ 的 C 末端变异是 γ-secretase 切断时引起的，氨基酸切断的部位不同，可以产生 Aβ37 到 Aβ49 等多种 Aβ。以前人们瞩目于高产生量的 Aβ40，或聚集性・毒性高的 Aβ42，APP 代谢过程中，除 Aβ 产生途径外，还存在非 Aβ产生途径（如图 1）。非 Aβ 产生途径也分为 2 个阶段的剪切，第 2 阶段的剪切酶同样是γ-secretase，但第 1 阶段的剪切酶为 α-secretase。α-secretase 是在 APP 上的Aβ 内域 16 号 Lys 残基和 17 号 Leu 残基间切断的，产生的约 3kDa 的片段（p3）是缺失 Aβ N 末端域 16 氨基酸的多肽片段。神经细胞中的 ADAM10 就是主要的 α-secretase。
图Aβ分子结构示意图
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Aβ 的清除过程
通常情况下，可以通过迅速清除脑内产生的 Aβ，来维持大脑内 Aβ 的一定浓度。但是在一部分的 FAD 患者中，FAD 的变异结果使 Aβ 产生量增加，破坏脑内 Aβ 平衡，引发 AD 症。另一方面，在偶发性 AD 患者群中发现，AD 症的突破点不在 Aβ 产生的增强，而是 Aβ 的清除。这个结果表明除了 Aβ 产生过程，Aβ 清除过程的详细分子机制研究也至关重要。报道指出，Aβ 分解酶的分解、胶质细胞的吞噬作用、通过血脑屏障（BBB）的排出输送等都可作为 Aβ 清除的主要机制。
以 Aβ 为治疗靶点的 AD 根本治疗法：
以《淀粉样蛋白假说》为立足点，人们提出各种以 Aβ 为治疗标靶的 AD 根本治疗法。主要是①抑制 Aβ 产生、②促进 Aβ 清除、③抑制 Aβ 聚集为目的研究。
第一是以抑制 Aβ 产生的各个 secretase 活性抑制法。但是 γ-secretase 除了含有 APP 外还有各种切断底物，特别是切断 Notch 会造成很大副作用。因此不能使用 γ-secretase 抑制剂，而是寻求开发以调节切断活性为目的的，可特异性减少 Aβ42 产生的 γ-secretase modulator（GSM）。另外，作为 β-secretase 的 BACE1、BACE1 敲除小鼠没有出现 presenilin 敲除小鼠的异常表现型，β-secretase 切断限制 Aβ 产生过程，因此 BACE1 抑制剂有望成为 AD 治疗的有效药物。
第二是促进 Aβ 清除。这个观点在临床实验中有抗 Aβ 抗体被动免疫法和 Aβ 疫苗主动免疫法。1999 年，Schenk 等人提出了在 APP 转基因小鼠体内免疫 Aβ 聚集，可以减少脑内 Aβ 积累的报告。之后还提出注射抗 Aβ 抗体，可也达到同样效果，通过抗 Aβ 抗体也可以促进 Aβ 清除。尽管清除机制尚未完全明确，但是可认为活化了小胶质细胞活对 Aβ 的吞噬作用，促进 Aβ 向末梢延伸。对极少量抗体转移至脑内和抗体表位引起的效果差异，仍需要详细的机制说明。
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参考文献:
1. Sijia Hao, Xia Li, et al. "Hydroxycinnamic Acid from Corncob and Its Structural Analogues Inhibit Aβ40 Fibrillation and Attenuate Aβ40-Induced Cytotoxicit." J. Agric. Food Chem. 2020,July 23, 2020 PMID:32700906
2. Hao S, Li X, et al. "CLVFFA-functionalized gold nanoclusters inhibit Aβ40 fibrillation, fibrils prolongation and disaggregate mature fibrils." ACS Chem Neurosci. 2019 Oct 22. PMID:31637909
3. Hald ES, Timm CD, et al. "Amyloid Beta Influences Vascular Smooth Muscle Contractility and Mechanoadaptation." J Biomech Eng. 2016 Nov 1;138(11). PMID:27590124
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