脓毒症是一个多系统的疾病过程，它构成了一个重大的公共卫生挑战，并与高发病率和死亡率有关。在其他系统中，已知脓毒症会影响心血管系统，可能表现为心肌损伤、心律失常、难治性休克和/或脓毒症心肌病（SCM）。脓毒症被定义为一个或两个心室的可逆性收缩和/或舒张功能障碍。过去对左心室功能障碍进行了广泛的研究，其在脓毒症患者中的预后作用也有据可查。然而，关于右心室（RV）功能障碍及其作用的文献相对较少。鉴于及时发现SCM的重要性及其对患者预后的影响，RV功能障碍的作用再次成为关注焦点。因此，通过这篇综述，我们试图描述脓毒症中右室功能障碍的病理生理学，以及迄今为止我们对其多因素性的了解。我们还阐明了不同生物标志物对其检测和预后的作用，以及对这类病人的适当管理。 脓毒症是人体对疑似或记录在案的感染的致命性炎症反应，突然增加两个或更多的序贯器官衰竭评估点（SOFA）。尽管结构化治疗策略取得了重大进展，但它仍然是全世界危重病人死亡的主要原因。它构成了一个重大的公共卫生挑战，每年的发病率近2000万例，严重脓毒症和脓毒性休克的死亡率分别接近50%和80%。脓毒症心肌病（SCM）在严重脓毒症和脓毒症休克患者中的存在已被充分记录。心肌抑制是多种因素复杂互动的结果，如全身缺血和炎症介质的释放。SCM被定义为在脓毒症的急性期出现一个或两个心室的舒张和/或收缩功能障碍，之前没有缺血事件。
历史上，人们对脓毒症患者的左心室（LV）功能障碍进行了广泛的研究。近来，人们对右心室功能障碍的存在及其在脓毒症休克患者中的预后作用重新产生了兴趣。定义脓毒症患者中右心室功能障碍的发生率是一个相当大的挑战，因为不同的研究有不同的技术来评估右心室功能障碍的存在，包括二维超声心动图测量或其比值、区域到整体收缩评估、半定量的视觉评估、应变成像、右心室心输出量估计和多参数方法。这种定义的异质性会影响对脓毒症中RV功能障碍发生率的准确估计。虽然大多数患者的RV功能障碍是并存的，但多项研究报告称孤立的RV功能障碍的发生率在10-50%之间。RV功能障碍对死亡率的预后影响仍然是一个有争议的讨论话题。一些研究报告说，RV功能障碍与28天和长期（1年）的死亡率有关。其他分析认为，脓毒症患者的RV功能障碍对患者的死亡率没有统计学上的显著影响。最近的一项分析也表明，SCM患者的短期和长期死亡率更差。之前的研究主要受限于样本量、不同的RV功能障碍定义以及RV功能障碍对院内和长期结果的影响机制。 尽管SOFA评分是检测脓毒症和脓毒症休克的重要纳入标准，但SOFA评分在心血管领域的局限性已得到公认。以前的工作强调使用修改后的休克指数、乳酸和更细化的血管收缩药数据来为SOFA评分提供更高的区分度。这对右心室功能障碍的临床检测、管理和结果的影响还有待研究。在这篇综述中，我们将详细介绍脓毒症和脓毒症休克中右室功能障碍的病理生理学、诊断工作和管理。 心脏功能在很大程度上取决于血管内容量状态。败血症和脓毒症休克，继发于外周血管扩张、糖萼功能障碍和毛细血管通透性增加，可导致循环容量分布不均，最终导致相对低血容量，从而干扰心肌功能。全身动脉血管扩张导致血管张力丧失是导致脓毒症患者血流动力学不稳定的最重要原因之一。随之而来的心脏充盈不足会导致心输出量减少。然而，适当的容量复苏和在脓毒症中经常看到的外周血管阻力明显下降导致心脏指数正常或升高，造成泵功能正常的假象，而实际上收缩功能受到损害。这种损害可能不会被注意到，直到全身血管阻力恢复正常，无论是自然的（从脓毒症恢复后）还是人为的（使用血管收缩剂）。 脓毒症心肌病中心脏功能障碍的一个重要机制是由于冠状动脉对心肌的血液供应减少而导致的全身缺血。然而，这一理论是基于动物模型，因为对人类的研究表明，在脓毒症中，冠状动脉的灌注保持或增加。炎症引发的内皮通透性改变导致的血管渗漏在微循环层面上的损伤，以及由此产生的心肌水肿也会影响心脏功能和顺应性。目前，心血管磁共振是唯一能够帮助准确评估心肌水肿的非侵入性方式。 一些研究已经证明了线粒体功能障碍在脓毒症中的重要性。败血症患者的心肌细胞表现出线粒体超微结构的破坏，包括水肿的线粒体基质和线粒体嵴的失调。所提出的线粒体功能障碍的机制包括全身炎症反应导致活性氧物种、一氧化氮（NO）和炎症细胞因子产生的增加，线粒体生物生成受损，以及线粒体从氧消耗中产生三磷酸腺苷的耦合。线粒体内膜通常是不透气的，但脓毒症中的钙超载可能导致线粒体通透性转换孔的通透性增加，造成进一步的 线粒体功能紊乱。 除了左心室受累、难治性血管扩张性休克、心肌损伤和房性心律失常等心血管方面的表现外，脓毒症还表现为存在RV功能障碍。脓毒症的RV功能障碍是多因素造成的，在同时存在急性肺损伤、低氧血症和高碳酸血症时更为常见。(图1）一些研究报告了肺部状况，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺动脉高压和慢性呼吸衰竭是脓毒症中RV功能障碍的一个风险因素。肺血管阻力增加导致的RV后负荷增加也会影响其功能。应用机械通气可能会进一步导致肺血管阻力增加和后负荷增加，从而导致RV功能障碍和衰竭。此外，不分青红皂白地进行液体复苏可能会导致RV功能障碍的恶化。当同时发生时，RV功能障碍可以掩盖同时发生的左心室功能障碍，当左心室充盈度低和运动性强时，应考虑到这一点。有时只有在伴随的RV功能障碍改善后，左心室功能障碍才会明显。因此，在怀疑SCM的病例中，有必要评估双心室的相互作用、心室-动脉耦合和心肺的相互作用。在RV后负荷增加的情况下，RV功能障碍的患者，容量负荷可能是有害的。在这类患者中，液体复苏可使室间隔向左心室移位，进一步降低左心室舒张期充盈。另外，容量负荷导致的RV扩张可以增加氧耗，同时减少冠状动脉灌注，导致孤立的RV功能障碍。RV充盈的减少可以导致心输出量减少和全身性低血压，进一步导致右冠状动脉驱动压力下降。另外，这种RV扩张可导致三尖瓣功能不全，进一步引起房室心输出量的减少。 与左心室相比，右室壁薄，收缩力储备差，但两室串联并通过共同的室间隔形成心室的相互依赖性。在脓毒症情况下，由于RV后负荷增加、RV充盈减少或收缩力不足，RV跟上LV的能力可能受到影响，导致其功能障碍。脓毒症患者往往同时伴有呼吸衰竭和ARDS，继发的缺氧导致缺氧性肺血管收缩，引起毛细血管前和毛细血管后的肺动脉高压。毛细血管后的肺动脉高压是由于左心室功能障碍和左心房压力升高而发生的，这在脓毒症患者中经常发生，尤其是在早期复苏阶段。这种肺动脉高压的发生率可能部分地解释了脓毒症中的房室功能障碍，然而，它本身并不足以解释脓毒症中RV功能障碍的程度。 遗传因素也被认为会影响脓毒症的心肌功能。在一个小鼠模型中，与野生型小鼠相比，诱导性NO合成酶敲除小鼠对脓毒症和随后的心肌抑制有抵抗力。据推测，这是因为诱导性NO合成酶缺乏导致的与心肌抑制发展相关的转录变化被根除了。这不能直接推断到人类身上，但可以为我们提供一个支架，进一步探索脓毒症引起的心肌功能障碍的发病机制。 我们现在有足够的证据支持，除了上述因素外，直接的心肌抑制也是造成脓毒症患者心肌抑制的原因，进而造成RV抑制。这种直接的心肌抑制可以由毒素、补体激活、损伤相关分子模式（DAMPs）诱发、 细胞因子、NO、细胞凋亡、能量代谢紊乱和尚未确定的心肌抑制物都可以诱发心肌抑制。这些不同的分子因素通过在心肌细胞水平上下调β肾上腺素能受体和受体后信号传导途径，导致交感神经反应的减弱。它们也会诱发心肌细胞的低反应性、损伤，并最终导致死亡。SCM是一种可逆的状态，可能描绘了心肌的保护性冬眠状态，类似于在缺血患者中看到的状态。 生物标志物与临床评估、风险评分和影像学模式相结合，可以帮助诊断、评估和监测。以下是评估RV功能障碍时通常考虑的生物标志物。 肌钙蛋白水平的升高经常出现在脓毒症患者身上。脓毒症患者肌钙蛋白水平的升高可能是多因素造成的，并被认为是由于炎症、容量超负荷导致的心肌压力升高和药物副作用。据报道，高敏TnT（hs-cTnT）的升高在预测严重脓毒症和脓毒性休克患者的死亡结果中具有实用性。最近的一项研究有助于解开这种关联，因为它更像是一种因果现象。他们发现RV扩张是院内死亡率的一个更好的预测因素，它也与hs-cTnT水平的升高密切相关。因此，他们推测心肌功能障碍本身可能导致hs-cTnT升高，并说明其与院内死亡率有关。 我们的研究小组已经证明，在这类病人中，常规的连续TnT测试没有预后价值。另外，我们注意到，入院时TnT水平的升高与是否有心脏受累有关，而不是与心脏损伤的程度有关。Landesberg等人证明了心脏TnT水平与超声心动图上出现的RV功能障碍有关。 与肌钙蛋白不同，钠尿肽在脓毒症中的作用还不完全清楚。这些肽通常在容量过负荷和肌细胞伸展的状态下释放，原因是心室功能障碍、伴随的肾衰竭导致清除率降低、儿茶酚胺输液、容量复苏，以及脓毒症中伴随的肺部病变，如ARDS。正如Mclean等人所描述的，在严重脓毒症患者中，BNP的水平与RV的功能相比，与LV的表现更密切相关。与高敏肌钙蛋白类似，BNP也可用于诊断和处理严重脓毒症的RV功能障碍。然而，目前的文献仍不足以评价BNP与脓毒症患者RV功能障碍的相关性。 包括脂肪酸结合蛋白、生长分化因子15和中性粒细胞明胶酶相关脂联素在内的新型生物标志物在脓毒症和脓毒性休克患者中的作用已被越来越多地研究。目前，关于同时使用不同的生物标志物组合，以加强对SCM中RV功能障碍的诊断，证据有限。需要进一步的研究来全面评估此类患者群体。 超声心动图仍然是评估和诊断SCM的基础工具。心脏超声检查、二维经胸和经食道超声心动图侧重于提供有关心脏结构和总功能的信息，而先进的成像方式，如组织多普勒、频谱多普勒、斑点跟踪应变、三维超声心动图则能产生有关心肌力学和血流动力学的更多细节。 SCM可表现为孤立的或合并的左、右心室收缩功能障碍以及左心室舒张功能障碍。左心室收缩功能障碍通常是一过性的，大部分功能在7-10天内恢复。美国超声心动图学会（ASE）推荐在没有三维超声心动图的情况下，采用双平面圆盘法或辛普森法作为测量左心室射血功能的首选技术，因为三维超声心动图更准确可靠。(图2A）组织多普勒成像参数，如左心室收缩期峰值速度（s'）已被证明在预测心血管疾病的临床预后方面比左心室射血功能更敏感，其值低于9cm/s的脓毒症患者与存活者相比，存活率更低。应变成像可以准确测量脓毒症和脓毒症休克患者的左心室收缩功能，根据元分析数据，全局纵向应变较差的患者与死亡率增加有关。 多项研究证实，在预测更差的临床结局方面，左心室舒张功能的临床意义大于左心室收缩功能。由于在危重病人中实施基于ASE指南的舒张功能障碍标准的复杂性，Lanspa等人评估了基于室间隔e'和E/e'的改良舒张功能障碍标准，当房间隔e'<8cm/s，E/e'<8，E/e'<13和E/e'>=13的值分别为I、II、III级功能障碍时，定义了舒张功能障碍。 然而，这些标准需要在进一步的临床试验中加以评估。组织多普勒成像得出的室间隔E/e'比率被认为是SCM患者死亡率的独立标志（危险比1.08，95%CI 0.68至0.99，P<0.001），并在不同SCM人群中得到验证。 脓毒症患者的RV超声心动图评估还没有得到很好的描述和验证。近30-60%的脓毒症和脓毒性休克患者存在RV功能障碍，那些有RV功能障碍的患者短期和长期死亡的风险是两倍以上。根据ASE，SCM患者的RV收缩功能障碍的特点是RV大小异常，右室Tei指数或右室心肌性能指数大于0.40，组织多普勒大于0.55，三尖瓣环面收缩期偏移使用M-模式小于16mm，分面积变化小于35%，三尖瓣侧环多普勒速度小于10cm/s，RV舒张功能障碍的特点是三尖瓣E/A比，E/e'和减速时间。 与传统的RV功能测量相比，由于RV中存在比LV更多的纵向纤维，因此RV斑点追踪超声心动图（STE）可能更准确。Orde 及其同事发现，与传统的超声心动图评估相比，STE 有助于揭开很多RV 功能障碍的案例。报道称，在STE上有严重y游离壁应变的患者，在严重脓毒症或脓毒性休克中的6个月死亡率明显降低。(72%在STE上对32%在常规上)，并报道了在STE上有严重游离壁应变的病人在严重脓毒症或脓毒性休克的6个月死亡率明显更差。 在过去的十年里，脓毒症的管理有了很大的进步。由于脓毒症的病理生理学复杂且最终不确定，目前没有建议的指南或治疗计划，也没有特定的疾病矫正药物可用。然而，一些临床试验、回顾性调查和病人病例回顾已经推荐并执行了各种医疗和非医疗疗法；效果不一。（图3）Rivers等人报告说，早期的目标导向疗法使严重脓毒症和脓毒性休克病人的结果得到了明显的改善，这也是目前争论的一个话题。随后的多中心试验显示，早期目标导向治疗对脓毒症休克患者没有好处。在这些指南的基础上，2016年新的脓毒症生存运动（SSC）已将其从建议中删除。然而，一部分脓毒症患者可能从乳酸清除率和混合静脉氧饱和度的滴定管理中受益，未来的研究将有利于确定其成功。 SCM治疗的主要重点应该是控制感染，这包括 静脉注射广谱抗生素，检测病源，必要时进行快速的手术干预，例如脓肿引流，如果有必要，以实现感染源控制。 充分的液体复苏在脓毒症中是至关重要的，特别是为了保持足够的血管内容量来进行组织灌注。相反，SCM患者有可能发展为液体过负荷状态，这可能会进一步造成损害。SSC建议将液体复苏作为脓毒症和脓毒性休克患者管理的基石之一。最近的一项分析指出，只有30%的RV功能障碍患者对液体治疗有反应。因此，在对脓毒症RV功能障碍患者进行液体治疗时，需要谨慎行事。过度的水化往往会导致心血管衰竭和RV功能障碍的恶化。通常前负荷的要求也取决于后负荷。因此，在脓毒症ARDS的情况下，增加容量可能会加重RV功能障碍并进一步延续多器官功能障碍。 在怀疑RV功能恶化的情况下，应测量超声心动图和中心静脉压，并用于评估进一步的治疗方案。同时，可能需要放置肺动脉导管以准确评估心输出量，特别是在可能担心右心室与肺动脉失耦联的情况下。过度抢救的警告信号可能包括从RV直径增大导致LV充盈不足到心电图上出现新的RV缺血性改变。从肺动脉导管获得的不同参数，如肺动脉平均压、肺动脉收缩压和舒张压、肺毛细血管楔压和右心房压力，可以了解RV功能和肺部血流情况。此外，心源性休克领域出现了关于肺动脉搏动指数重要性的数据，这可能值得在脓毒症心肌病人群中进一步研究。 当病人对静脉输液复苏没有反应或表现出不充分的反应时，血管收缩剂在脓毒性休克中起着非常重要的作用。SSC指南建议将去甲肾上腺素作为治疗脓毒症休克的第一线药物，肾上腺素或加压素作为第二线药物。血管收缩剂的选择也因患者同时存在的病症而不同。在对RV功能障碍的患者使用血管活性药物时，需要记住它们对肺血管的影响，以防止RV因后负荷的改变而进一步失调。去甲肾上腺素已成为大多数脓毒症和RV功能障碍患者的一线选择。它同时刺激α和β肾上腺素能受体，在治疗剂量下α刺激占主导地位。一项研究表明，去甲肾上腺素与心肌对房室的供氧量增加有关。虽然，没有看到RV射血分数的变化。肾上腺素是另一种血管抑制剂，是一种非特异性的β和α受体激动剂。它对房车功能障碍的病人是有益的，而且还有一个优点，即对肺血管阻力没有负面影响，这与它的对应物去甲肾上腺素不同。它对RV收缩力也有积极作用。 通常情况下，可能会添加像血管加压素这样的额外血管抑制剂作为辅助手段，以减少所需的去甲肾上腺素的剂量。血管加压素是一种非肾上腺素的血管活性药物，其作用是通过 V1平滑肌受体的激动作用，引起血管收缩。目前，SSC建议仅将血管加压素作为其他肾上腺素能血管抑制剂的辅助药物使用。特别是在低剂量时，血管加压素可以扩张肺血管，因此在RV功能障碍的患者中可能有额外的作用。重要的是要注意，这些建议是治疗脓毒症休克的一般指南，并没有特别确定SCM的患者群体。我们无法找到任何支持将这些建议应用于SCM患者或特别是RV功能障碍患者的试验。需要进行随机对照试验来验证在RV功能障碍的情况下选择的血管收缩剂。 心肌功能障碍和脓毒症患者在初步复苏后血流动力学指数没有改善的情况下，通常会使用正性肌力药。目前SSC指南推荐多巴胺在适当的临床场合作为血管收缩剂治疗的辅助药物，但没有足够的证据支持。在脓毒症心肌病中使用正性肌力药物有潜在的缺点，如增加心肌需求和血管扩张。由于其各自的作用机制，米力农和左西孟旦具有在肾上腺素能途径之外运作的潜在好处，而肾上腺素能途径在SCM中已知是功能失调的。 多巴胺对RV功能障碍的病人有帮助，因为它能增加收缩力而不损害肺血管阻力。它优先通过分布在冠状动脉、肾脏、大脑和脾脏的D1和D2 受体，分布在冠状动脉、肾脏、大脑和脾脏的血管床。然而，由于多巴胺有引起致命性心律失常的倾向和增加死亡率的风险，人们不鼓励使用多巴胺治疗脓毒症休克。 多巴酚丁胺是另一种肌力药物，在小剂量下显示可增加心室收缩力，降低肺动脉阻力和肺毛细血管楔压，特别是在剂量达到10/ug/kg/min时。它主要是作为β-1受体激动剂，有较小程度的β-2受体激动作用。SSC指南推荐多巴酚丁胺作为标准的去甲肾上腺素和液体复苏方案之外的脓毒症患者的一线药物。最近Naedeem等人的一项元回归研究描述了当使用多巴酚丁胺时，脓毒性休克患者的心脏指数得到改善。 左西孟旦以钙浓度依赖的方式使肌钙蛋白C对钙敏感而不增加心肌耗氧量。尽管左西孟旦目前还没有被美国食品和药物管理局（FDA）批准使用，但它在其他欧洲国家已被广泛地用作正性肌力剂。在脓毒症中，鉴于钙平衡受损在SCM的病理物理过程中发挥的作用，左西孟旦可能会有所帮助。Meng和他的同事报告说，使用左西门旦治疗的脓毒性休克患者的心脏生物标志物降低，血流动力学改善，超过多巴胺组。另一项研究发现，在使用左西门旦后，肺动脉嵌压有所下降。这进一步导致了 这进一步导致了肺动脉平均压力的降低，最终可导致RV后负荷的降低并可能有利于增加RV的输出量。 米力农是一种磷酸二酯酶-3抑制剂，除了是一种正性肌力药外，还有助于降低肺血管阻力。这一特性在右心衰竭患者中尤为重要。肺血管阻力的减少有助于RV后负荷的减少，并最终导致应变的减少。低血压患者需要谨慎用药，因为血管舒张特性可能会进一步恶化血压。 谨慎地对SCM患者使用正性肌力药治疗，因为这些药物与快速心律失常的风险增加有关。这可能会给已经衰竭的心脏带来压力，进一步加重心脏的失代偿，从而使康复变得更加复杂。 在这类患者中，应优化通气策略以保护RV并防止进一步的心肌功能障碍。机械通气后可导致肺部过度扩张，减少RV的流出量并增加肺动脉压力，从而给正在衰竭的RV带来负担。对于这些伴有肺损伤的患者，需要进行仔细的审查，以帮助在不影响RV功能的前提下实现合理通气的平衡。 卡普尔及其同事对经皮机械循环装置在医学上难治性RV衰竭患者中的应用进行了研究，其中有一名患者患有严重的脓毒症。使用经皮RV支持装置的总体幸存者患者组显示出血流动力学参数的改善。关于心室辅助装置在脓毒症伴RV功能障碍病例中的作用的文献非常少。在这方面需要做进一步的研究。 在脓毒症休克患者中，RV功能障碍往往伴随着左心室功能障碍，且病程多变。尽管有最佳的治疗策略，这些患者可能会因为肺部疾病、右心室-肺动脉失耦联、心室间的依赖和静脉充血而恶化。因此，仔细和频繁地重新评估血流动力学，包括生命体征、超声心动图、基本和高级有创血流动力学评估，应指导对这一人群的有针对性的治疗。 在当代，脓毒症管理中的RV功能障碍再次成为焦点。鉴于文献的匮乏，对这一患者群体的管理和预后提出了越来越大的挑战。目前，对脓毒症患者的超声心动图评估还没有很好的定性和验证，而且在急性病患者中也缺乏有效的标准。由于RV功能障碍在SCM中的预后意义不确定，需要进一步研究来验证所报道的结果。Right Ventricular Dysfunction in Sepsis: An Updated Narrative Review。
Shock, DOI: 10.1097/SHK.0000000000002120
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