作者： 余坚 (贵州财经大学)
邮箱： yujiangeren@163.com
Source: Xiang Zhou, 2021, Semiparametric estimation for causal mediation analysis with multiple causally ordered mediators. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Statistical Methodology), 84(3), 794– 821. -Link-，-Data-
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目录
1. 引言
2. 符号、定义和识别
2.1 两个因果有序中介的情况
2.2 个因果有序中介的情况
3. 估计
3.1 MLE, 回归输入和加权
3.2 多重稳健和半参数有效的估计
3.2 多重稳健回归输入估计量
4. 特殊例子
4.1. 自然直接效应 (natural direct effect, NDE)
4.2. 的自然和总间接效应 (natural and total indirect effect, NIE and TIE)
4.3. 的自然路径特定效应 (natural path-sprecific effects, nPSEs)
4.4. 的累积路径特定效应 (cumulative path-sprecific effects, cPSEs)
5. 模拟研究与实证应用
5.1. 模拟研究
5.2. 实证应用
6. 参考资料
7. 相关推文
因果中介分析旨在厘清一个处理变量影响一个结果变量的路径。大量新近出现的因果推断文献解决了因果机制的定义、识别和估计问题。这组研究使用潜在结果框架，提出了无需设定具体模型的直接和间接效应的定义，证明了非参数识别所需的假设，并开发了一系列输入，加权和多重稳健的估计方法。在此背景下，随着因果中介分析的研究方向从单一中介向多重中介深入，路径特定效应 (path-specific effects，PSEs) 逐渐引人关注。然而，目前大多数关于 PSEs 的文献都集中在两个中介的情况下，如何将以往研究中开发的估计方法推广到 个因果有序中介的情况，仍然没有得到充分的探索。本文旨在弥补这一差距。
为便于说明，我们先从两个因果有序中介的情况开始，然后再讨论 个中介的一般设定。
设 表示二元处理变量， 表示关注的结果变量， 表示一组预处理的协变量向量。另外，设 和 表示两个因果有序中介，并假设 在 之前。我们允许这些中介是多元的，在这种情况下，组成变量之间的因果关系是不确定的。下图为这些变量之间关系的有向无环图 (directed acyclic graph, DAG) 。
在这个 DAG 中，从处理变量到结果变量存在四种可能的因果路径:
(a) ; (b) ; (c) ; (d)
对 PSEs 进行正式定义需要对结果变量和中介变量使用潜在结果形式的符号。具体来说，设 表示处理状态为 ，中介值 和 时的潜在结果; 表示处理状态为 ，中介值 = 时中介 的潜在值； 表示处理状态为 时中介 的潜在值。
这一符号允许我们以 和 的形式定义嵌套式反事实 (nested counterfactual) ，其中 ，，， 都可以取 0 或 1。此外，如果我们让 表示当处理状态为，中介 和 为处理状态 下自然值时 (即 和 ) 的潜在结果，我们可以构建 。这有时被称为 “构成” 假设。
根据上述符号，图中每条因果路径的 PSE 都可以通过八种不同方式进行定义，这取决于其他三条路径每条的处理变量 被选择的参考级别。例如， 对 的平均直接效应，即处理效应通过路径 生效的部分，可以定义为
其中，， 都可以取 0 或 1。特别是在将中介 和 作为一个整体时， 对应自然直接效应 (natural direct effect, NDE) 或净直接效应 (pure direct effect, PDE)。
类似地， ， ， 的 PSEs 可以定义为
此外，如果我们使用 表示因果路径 和 ，则这一复合路径对应的 PSE 可定义为
该量反映了处理效应通过 生效的部分，无论它是否进一步作用于 。 常被称为自然间接效应 (natural indirect effect, NIE) 或纯粹间接效应 (pure indirect effect, PIE) 。 常被称为总间接效应 (total indirect effect, TIE) 。根据定义，如果对应的期望潜在结果 被识别了，则这些 PSEs 也将被识别。
下面，我们回顾从观察性数据中识别这些期望潜在结果的假设。
根据 Pearl (2009) ，我们使用一个 DAG 来编译具有相互独立误差项的非参数结构方程模型 (nonparametric structural equation model, NPSEM) 。在这一框架中，从之前提出的图里的上半部分可以看到，任何处理 - 中介、处理 - 结果、中介 - 中介、中介 - 结果的关系中都没有未观察到的混淆因素。我们正式地引用以下假设。
假设 对 , 对 , 对 的一致性：
假设 处理变量和潜在结果变量之间的条件独立性：
假设 正值性：
注意到假设 2 涉及所谓的跨世界反事实之间的条件独立性，如 。这一假设是 Pearl (2009) 的具有相互独立误差项的 NPSEM 的直接结果。它暗示着 (但不是被暗示) Robins (2003) 在解释因果图时引用的顺序可忽略性假设。此外，假设 2 并没有排除 对其子代 (descendant) 的因果效应中所有形式的未观察到的混淆因素。例如，在上述 DAG 中允许共同影响 和 的未观察到的变量存在 (尽管没有画出) 。
在假设 下，可以得出当且仅当 时 被识别。因此，由于给定 时 和 无法被识别，路径 中将没有 PSEs 被识别。类似地，路径 也将没有 PSEs 被识别。而有趣的是，复合路径 的 PSEs 却都能被识别，即使 。这些结果与 Avin 等 (2005) 开发的撤回见证准则 (recanting witness criterion) 相一致，即若且唯若关注的路径不包含 “撤回见证” ，当所有其他路径的 设为 0 或 1 时， 到 路径的 PSE 能被识别 (撤回见证即一个变量 ，它有一条到 的额外路径，该路径不在关注的路径之中) 。更进一步，因为 有一条到 的额外路径没有在 之中，所以 PSE 将无法被识别。但 PSE 可以被识别，因为所有从 到 的路径都包含在 中。
如上一段所述，当且仅当 时 被识别，所以我们现在关注 的情况并使用如下符号：
在假设 下， 通过下列公式识别 (证明可见 Daniel 等 (2015) )，该式可视作 Pearl (2001) 对两个因果有序中介的公式的扩展 ：
现在，我们将前面的结果归纳为这样的设定： 对 的处理效应通过 个因果有序、可能多元的中介生效，。我们假设对于任意 ， 都作用在 之前，这样 中没有成分会影响 的任何成分。在与此设定一致的 DAG 中，从处理变量到结果变量的直接路径可以通过 个中介的任意组合，即有 条可能的路径。在这些路径中，每条都可以被开启或关闭，由此得到 个潜在结果。并且，对于 条路径中的每条路径来说，对应的 PSE 可通过 种不同方式来定义，这取决于另外 条路径中的每条路径是否开启。
比如，当 时，对 到 的每条路径来说，其 PSE 都可通过 种不同的方式定义。
正如我们将看到的，尽管可能的因果路径的指数增长和 PSEs 的双倍指数增长，大多数这些 PSEs 在 Pearl 的 NPSEM 的相关假设下没有被识别。为了解决这个问题，我们令上横线形式的字母表示表示一组向量，即 ，，，其中若 则 。此外，令 表示集合 ，令 (而不是 ) 表示路径 下的处理状态。假设 现在可以写为
假设 一致性：
假设 处理变量和潜在结果变量之间的条件独立性：
假设 正值性：
在得出识别结果前，我们引入下列简写符号：
,
其中 在 的假设下被迭代地定义。例如，当 时,
下述定理表明， 可在假设 下被识别：
定理 在假设 下，有
式 (2) 将 Pearl (2001) 和 Daniel 等 (2015) 的中介公式推广到K个因果有序中介的情况。按照 Tchetgen Tchetgen 和 Shpitser (2012) 的术语，我们将式 (2) 的右边称为广义中介函数 (generalized mediation functional, GMF)。定理 对应着 Avin 等 (2005) 的撤回见证准则：如果中介 的取值，即 ，转移到未来所有中介上，则潜在结果能被识别 (在预期中)。这一结果使我们关注一组能被非参数识别的期望潜在结果和 PSEs。
例如，评估 的中介作用时，我们关注复合因果路径 ，其中波浪箭头包含了从 到 所有可能的因果路径。此路径的可识别 PSE 可以表示为
其中，。符号 表明 对 的平均处理效应 (average total effect, ATE) 可以分解为 个可识别的 PSEs，这些 PSEs 对应于 和 ：
可以肯定的是，式 (3) 并不是分解 ATE 的唯一方法。基于路径 和 考虑在内的顺序，将有 种分解 ATE 的方法。在上述分解中，当中介 被视作一个整体时， 对应着 NDE。
在本节中，我们关注对 GMF 的估计，即方程 (2) 的右边。当假设 假设 成立时，GMF 即等于因果参数 ，反之，它仍然是一个具有潜在科学价值的明确定义的统计参数。为了把 GMF 和因果参数 区分开来，以后我们用 表示 GMF。
方程 (2) 表明 可通过最大似然估计 (maximum likelihood estimation, MLE) 进行估计。具体来说，我们可以为每个 以及为 拟合一个参数模型，然后通过下式估计 GMF：
其中 和 是恰当的支配测度 (appropriate dominating measure)。这个方法在中介变量 离散，协变量 低维的时候表现更优，这种情况下 的工作模型仅是能够对 进行可靠估计的条件概率模型。
当某些中介变量是连续的/多元的，或协变量是高维的时候，对相应的条件密度/概率函数的估计可能是不稳定的，对模型误设会很敏感。这个问题可以通过对中介变量和结果变量的条件均值施加高度约束的函数形式来缓解。比如，当 和 都被假设为线性高阶或交互项时， 会退化成一个回归系数的简单函数。但是，在许多应用中线性与可加性的假设是不现实的，这可能导致对的 有偏估计。下面，我们引入几个基于输入与加权的策略来估计 。
首先，GMF 可以写为：
这一表达意味着 可以通过迭代回归输入 (regression imputation, RI) 方法来估计 (Zhou & Yamamoto, 2020):
RI 估计量可以视为 Vansteelandt等 (2012) 提出的输入策略的拓展，用于在单一中介设定中估计 NDE 和 NIE。
其次，GMF 也可以写为：
这一表达意味着 的加权估计量：
该估计量可以视为 VanderWeele 等 (2014) 提出的加权估计量的拓展，用于两个中介的情形。它和 拥有同样的的限制，因为它需要估计中介变量的条件密度/概率，如果中介变量是连续的或多元的，其往往是有噪声的。然而，这个问题可以通过贝叶斯法则，将中介变量的密度比率 (density ratios) 作为处理变量的几率 (odds ratios) 来解决：
这一观察结果导致了另一种加权估计量的产生，其基于给定不同中介变量集合下处理变量的条件概率的估计值：
在中介变量是连续/多元的时候， 的估计要比 更简单。
最后，RI 方法和加权方法能够组合得到各种 的混合估计量。比如，当 时，可以用 RI 方法来估计 和另一 RI 方法步骤估计 ，并用加权方法估计 ，得到一个 RI-RI-W 估计量：
也可以用 RI 方法来估计 ，并用合适的权重来估计 ，得到一个 RI-W-W 估计量：
事实上，在 个中介的情况下，有 种不同的组合 RI 和 加权的方法，每一种方法都要估计 个干扰函数，这就导致在 和 之间进行选择，以及对于每个 ，在 和 之间进行选择。正如 ，，， ，只有当对应的干扰函数都被正确设定与一致估计时，这些混合估计量才会是一致的。在多元预处理协变量 和/或多元中介变量的应用中，上述所有估计量都容易出现模型误设偏差。
下面，令 表示观察性数据， 是一个基于 的非参数模型，其中所有定律 都满足前文提到的正值性假设。此外，我们如式 (5) 一样迭代定义 ：
定理 中 的 EIF 通过下式给出：
其中，
现在我们基于 EIF 提出两个 的估计量。首先，考虑 的分解似然性：。假设我们估计了 个干扰函数，每个都对应着 中的一部分： 对应 ， 对应 ， 对应 。现在 GMF 可以这样来估计：
其中 并且 通过下式进行迭代构建:
当某些中介变量是连续/多元的时候，估计 的条件分布是很难的。在这种情况下，更可取的方法通常是使用处理变量的对应几率来估计中介变量密度比率，以及使用 RI 方法估计函数 。具体来说，假设我们已经估计了 个干扰函数： 对应 ， 对应 ， 对应 ，其中对 $k<k$，$\mu_k(x, \overline{m}_{k})$='' 通过拟合给定='' $(x,='' a,='' 时='' $\hat{\mu}_{k 1}(x,='' \overline{m}_{k 1})$='' 的条件均值模型，然后对所有单位设定='' $a='a_{K 1}$' 来迭代估计。然后='' gmf='' 可以通过下式进行估计：<='' p=''>
和 的多重稳健性和半参数有效性如下所述。
定理 令 表示 中的 个干扰函数， 表示 中的 个干扰函数。假定估计方程的假设 (正值性) 以及适当正则条件成立。并假定 在 的上界中。然后当 和 中的元素通过参数模型进行估计时，有
基于上述阐释，在某种意义上来说 和 都是 重稳健的。对于定理 以及后续使用数据适应性方法估计干扰函数时推导得出的定理 的详细讨论 (定理 4 与定理 3 区别不大)，可见作者原文，再次不做赘述。
上述的多重稳健估计量都涉及到逆概率权重 (inverse probability weights)。当几乎违反正值性假设时，逆概率权重将趋于高度可变，这可能导致有限样本的表现较差。在类似情况下，学界已提出多种方法来减少高度可变的权重对双重稳健和多重稳健估计量的影响。其中，一种常见的策略是调整结果模型的估计方程，使包含逆概率权重的项等于零，只留下一个通常位于估计对象的参数位置的 RI 或 “替代” 估计量。下面，我们简要地描述如何将此方法用于 和 。
以 为例，它可以写成如下形式：
其中 是式 (14) 中对应的逆概率权重的估计值。 全部通过 RI 方法估计。当对应的结果模型通过广义线性模型 (generalized linear models, GLMs) 进行拟合时，可以用 作为权重通过加权 GLMs (有截距项) 为 拟合，或在这些回归中加入对应的逆概率权重作为一个额外的协变量。无论哪种方式，GLMs 的得分方程都将确保 中除 外的所有项的样本均值为 0。
或者，可以使用目标极大似然估计 (targeted maximum likelihood estimation) 方法，通过两步拟合每个结果模型，也将确保 中除 外的所有项的样本均值为 0。该方法不需要第一步的模型是 GLM，因此可以用于更广泛的结果模型。在本文中，它包括以下步骤：
我们已经考虑过了 每个都可以取 0 或 1 的无约束情形下的 。在许多应用中，研究者可能对特定的因果估计对象感兴趣，如自然直接效应 NDE，自然间接效应 NIE \ 总间接效应 TIE，自然路径特定效应 nPSEs。下面，我们将探讨如何将 的多重稳健半参数估计量应用于这些估计对象。此外，我们还将探讨一组共同组成 ATE 的 累积路径特定效应 cPSEs。为便于说明，我们将重点讨论基于 的估计量，尽管基于 也能得到类似的结果。在本节中，我们维持 **假设 **，所以 。
NDE 度量的是在一个假设的世界中处理状态从 0 到 1 转变而产生的效应，该假设世界里在处理状态 下，中介 每个单位都设定为 “自然” 取值。 因此它由 给出。下图的第一行说明了 的情况下与 NDE 相关的基准和比较干预，其中 ，， 的黑色实线和虚线箭头分别表示已激活 和未激活 的路径。
NDE 的半参数有效估计量可构建如下：
如果我们将 视为一个整体， 就与单一中介设定下定义的 NDE 一致。令式 (14) 中的 ，可以得到
其中 。类似地，令式 (14) 中的 且 ，可以得到
由前文定理可知， 和 都具有多重稳健性，通过取它们的多重稳健性条件的交集，我们可以推导出 也是三重稳健的，如下面推论 1 所述。
推论 假定定理 4 所需的假设均成立。当通过参数模型估计干扰函数时，只要下列三组干扰函数其中一个被正确设定且其参数估计有 个一致：，，，则 是一致且渐进正态的。如果上述所有干扰函数被正确设定且其参数估计有 个一致，则 是半参数有效的。当干扰函数通过数据适应性方法和交叉拟合方法被估计时，如果所有的干扰函数得到一致估计且 ，则 是一致，渐进正态且半参数有效的。
上图的第二和第三行说明了第一个中介 的 NIE 和 TIE 的基准和比较干预。在 个中介情况下，，。其中 和 是长度为 的向量，表示 中 ，以及 中 。因为 可由 中 0 和 1 的转化得到，所以下面我们关注 。其半参数有效估计量可以构建如下：
令式 (14) 中的 且 ，可以得到
由前文定理可知， 和 都具有多重稳健性，通过取它们的多重稳健性条件的交集，我们可以推导出 也是三重稳健的，如下面推论 2 所述。
推论 假定定理 4 所需的假设均成立。当通过参数模型估计干扰函数时，只要下列三组干扰函数其中一个被正确设定且其参数估计有 个一致：，，，则 是一致且渐进正态的。如果上述所有干扰函数被正确设定且其参数估计有 个一致，则 是半参数有效的。当干扰函数通过数据适应性方法和交叉拟合方法被估计时，如果所有的干扰函数得到一致估计且 ，则 是一致，渐进正态且半参数有效的。
中介 的自然路径特定效应定义为 。如上图第四行所示，它可以理解为其他因果路径 “关闭” 时激活路径 产生的效应。 的半参数有效估计量可构建如下：
令式 (14) 中的 且 ，可以得到
由前文定理可知， 和 都具有多重稳健性，通过取它们的多重稳健性条件的交集，我们可以推导出 也是四重稳健的，如下面推论 3 所述。
推论 假定定理 4 所需的假设均成立。当通过参数模型估计干扰函数时，只要下列四组干扰函数其中一个被正确设定且其参数估计有 个一致：，，， ，则 是一致且渐进正态的。如果上述所有干扰函数被正确设定且其参数估计有 个一致，则 是半参数有效的。当干扰函数通过数据适应性方法和交叉拟合方法被估计时，如果所有的干扰函数得到一致估计且 ，则 是半参数有效的。
NDE，NIE 和 nPSE 都被定义为激活一条因果路径而保持其他所有因果路径 “关闭” 产生的效应。相比之下，在式 (3) 中， 被分解成了 个部分，每个都反应出单一特定中介对 的累积作用。具体来说，其中的 部分等于 ， 部分等于 ， 部分衡量了因果路径 “开启” 后因果路径 的额外作用。这种分解在研究者打算将 分解成特定路径部分的应用中非常有用。
我们定义中介 的 cPSE 为 。上图中嘴周一行给出了 情形下与 相关的基准和比较干预。 的半参数有效估计量可以构建如下：
令式 (14) 中的 且 ，可以得到
由前文定理可知， 和 都具有多重稳健性，通过取它们的多重稳健性条件的交集，我们可以推导出 是五重稳健的，因为如果五组干扰函数中的一个被正确设定并一致估计，则它是一致的。具体如下面推论 4 所述。
推论 假定定理 4 所需的假设均成立。当通过参数模型估计干扰函数时，只要下列五组干扰函数其中一个被正确设定且其参数估计有 个一致：，，，， ，则 是一致且渐进正态的。如果上述所有干扰函数被正确设定且其参数估计有 个一致，则 是半参数有效的。当干扰函数通过数据适应性方法和交叉拟合方法被估计时，如果所有的干扰函数得到一致估计且 ，则 是半参数有效的。
下面，我们通过模拟研究比较不同估计量的稳健性，以及通过实证应用具体体现 PSEs 的半参数估计。
我们通过一项模拟研究来证明在不同形式的模型误设下，各种估计量的稳健性。具体来说，我们通过以下模型生成一个二元处理变量 ，一个连续结果变量 ，两个因果有序中介 和 ，四个预处理协变量 :
系数 来自一组均匀分布。给定这些系数，我们通过 1000 次蒙特卡洛模拟生成一个样本数为 2000 的样本，并且不失一般性地主要关注待估对象 。
我们主要考虑以下估计量：加权估计量 ，RI 估计量 ，混合估计量 和 ( 中的中介密度函数比率通过对应的处理变量几率来估计)，基于 EIF 的估计量 ，，，。对于 和 ，干扰函数通过 GLMs 来估计。后者不同于前者的地方在于后者的结果模型 是使用式 (15) 中一组加权 GLMs 来拟合的。
这些估计量通过以下六种干扰函数的估计值来构建：。我们考虑以下五种不同的模型误设情况：(a) 只有 被正确设定；(b) 只有 被正确设定；(c) 只有 被正确设定；(d) 只有 被正确设定；(e) 所有六种干扰函数都被误设。理论上， 在情况 (a) 中是一致的， 在情况 (b) 中是一致的， 在情况 (c) 中是一致的， 在情况 (d) 中是一致的， 和 在情况 (a) - (d) 中是一致的。相应的 的估计量应具有相同的性质。更多细节可见作者原文，最终模拟研究的结果如下图所示
注：符号 y 和 n 表示是否使用交叉拟合方法来实现非参数估计 (y = 是，n = 否)。
图中八个板块分别对应一种估计量，y 轴以 的真实值为中心。阴影框表示该估计量应该表现良好的情况，最后两个板块中较浅的阴影框表示在没有交叉拟合的情况下获得的非参数估计量。从前四幅图中，我们可以看到加权、RI 和混合估计器都表现得与预期一致。如果必需的干扰函数都被正确地设定，它们将以真实值为中心，而在大多数其他情况下，它们将偏离真实值。接下来的四个面板显示了基于 EIF 的估计量的箱型图。正如预期的那样，两个基于 EIF 的参数估计量都具有四重稳健性，因为在 (a) 到 (d) 的四种情况下，它们的抽样分布大致集中在真实值附近。此外，在情况 (e) 中，当所有干扰函数都被误设时，多重稳健估计量并不比其他参数估计量表现出更大的偏差。最后，两种基于 EIF 的非参数估计都表现得相当好。
我们通过分析高等教育影响政治参与的因果路径来说明 PSEs 的半参数估计。具体的数据、背景与细节可见作者原文，此处不过多赘述。我们令 表示大学入学率， 表示政治参与 (选举中是否投票)， 和 表示两个因果有序中介，分别反映了 (a) 经济状况， (b) 公民和政治兴趣。估计结果如下表所示：
| 估计方程 () | TMLE () | |
|---|---|---|
| 平均总效应 | 0.152 (0.022) | 0.156 (0.023) |
| 经济状态路径 ( ) | 0.007 (0.005) | 0.002 (0.005) |
| 公民/政治兴趣路径 ( ) | 0.042 (0.008) | 0.049 (0.008) |
| 直接效应 ( ) | 0.103 (0.021) | 0.105 (0.021) |
| 注：括号中为标准误。 |
可以看到两个估计量均得到了类似的总效应和 PSEs 的估计值。大学入学率对投片的效应中很大一部分似乎是 “直接的”，也就是说，既不是通过提高经济状况路径发挥作用，也不是通过公民和政治兴趣路径发挥作用。
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