国自然热点：巨噬细胞的10种最新研究思路（下篇）

巨噬细胞（macrophage）是一种位于组织内的白血球，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞都属于吞噬细胞，在脊椎动物的非特异性免疫和特异性免疫中都起着重要作用，具有识别清除病原体、杀伤靶细胞、抗原呈递、免疫调节等多种功能。

巨噬细胞是机体对病原体反应、炎症调节和组织再生的重要参与者，能够快速感知来自周围环境的多种信号，并整合信号做出相关反应从而参与机体稳态的维持。它具有两种发挥不同功能的亚型，分别是具有促炎作用的M1型和具有抗炎作用的M2型，它们在机体的某些器官或代谢反应中可能发挥相反的作用。因此巨噬细胞的代谢与功能的变化对多种疾病或者肿瘤的发生或治疗有着不可或缺的影响。

近年来，有关巨噬细胞的研究已经成为热点之一，并得到大量国家基金资助。对巨噬细胞进行相关研究的高分文献也层出不穷，这说明巨噬细胞的研究越来越受到学术界及医学界的重视。

以下小编整理了10篇近期发表的巨噬细胞相关高分文章，另附每篇文章的机制图和原文链接，对文章内容感兴趣的话可以跳转链接研读全文。

6.Macrophage-Derived 25-Hydroxycholesterol Promotes Vascular Inflammation, Atherogenesis, and Lesion Remodeling

Circulation（IF：39.918）

2022-11-23

越来越多的研究认为，胆固醇生物合成中间体和衍生物是巨噬细胞响应先天免疫活化和脂质超载的关键免疫调节因子。25-羟基胆固醇（25-HC）由胆固醇在胆固醇25-羟化酶的作用下产生，属于细胞响应胆固醇水平波动和免疫激活而产生的生物活性胆固醇衍生物家族。巨噬细胞来源的25-HC会加剧动脉粥样硬化的过程并引起动脉斑块的不稳定。25-HC合成减弱会导致质膜中游离的胆固醇减少，这会使由富含脂质巨噬细胞的模式识别受体介导的促炎反应减弱，并重编程一种前分解表型。在巨噬细胞中，这种前分解表型表现为更好的吞噬能力和更低的对压力相关凋亡的敏感性。另外，巨噬细胞释放的25-HC减少也能引起中膜平滑肌细胞向内膜迁移从而形成肌纤维层。这些结果表明活化的巨噬细胞产生的25-HC会放大炎症反应，从而促进动脉粥样硬化的发生。

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059062

7.The macrophage-associated lncRNA MALR facilitates ILF3 liquid-liquid phase separation to promote HIF1α signaling in esophageal cancer

Cancer research（IF：13.312）

2022-10-20

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是在肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，同时也是肿瘤发生发展的重要调节者。MALR是一种巨噬细胞相关的长链非编码RNA（lncRNA），其促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的发生。TAM介导的TNFα释放会驱动ESCC细胞中MALR表达上调，而MALR通过激活HIF1α信号通路促进有氧糖酵解过程并促进血管生成。在机制上，MALR结合到白细胞介素增强因子3（ILF3）的dsRBD1结构域上，促进ILF3蛋白稳定性和ILF3介导的液-液相分离（LLPS），从而通过阻止PARN介导的降解来提高HIF1α mRNA的稳定性。MALR缺失后会抑制基于细胞系和患者来源的异种移植肿瘤生长。临床上，MALR高表达与HIF1α表达呈正相关，表明食管癌患者预后不良。总体而言，MALR/ILF3介导的LLPS在肿瘤微环境重塑中的生理作用，突出了MALR-ILF3-HIF1α轴作为癌症治疗的潜在靶点。

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1922

8.Meningeal macrophages protect against viral neuroinfection

Immunity（IF：43.474）

2022-11-8

脑膜保护在中枢神经系统的表面，其中包含有大量的脑膜巨噬细胞（MMs）。在新生儿中MHC-II阴性的MMs数量较多，而MHC-II阳性的MMs随着机体成长而增多。在体内受到如LPS、SARS-CoV-2和淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）的刺激时，这种屏障巨噬细胞会响应而分化，并通过相应IFN来对病毒传播起抑制作用。无症状的外界LCMV入侵后会导致短暂的感染和脑膜免疫细胞激活，缺少巨噬细胞或特异性敲除巨噬细胞Stat1或Ifnar的小鼠，其体内的病毒会大量迁移到中枢神经系统中从而导致脑膜炎。而LPS感染实验或在新生儿中，MHC-II阳性MMs数量较少与感染时较高病毒载量相关。此外，针对局部MMs经颅药理学耗竭会导致脑膜的多个区域被感染并导致致命的脑膜炎。这些结果表明脑膜巨噬细胞可以防止病毒感染，并可能成为中枢神经系统相关病毒治疗的新策略。

DOI: 10.1016/j.immuni.2022.10.005

9.Serine metabolism orchestrates macrophage polarization by regulating the IGF1–p38 axis

Cellular & molecular immunology（IF：22.096）

2022-9-30

丝氨酸代谢参与免疫细胞的功能发挥。通过在丝氨酸生物合成途径中抑制关键酶磷酸甘油酸脱氢酶或限制外源性丝氨酸和甘氨酸来抑制丝氨酸代谢，这一措施在体内和体外水平都显著促进了IFN-γ激活的巨噬细胞极化，但抑制了IL-4激活的巨噬细胞极化。在机制上，丝氨酸代谢受阻会通过降低S-腺苷蛋氨酸依赖的组蛋白H3赖氨酸27的启动子三甲基化来促进IGF1表达上调。接下来，IGF1激活p38依赖性的JAK-STAT1信号通路以促进IFN-γ激活的巨噬细胞极化并抑制IL-4激活的巨噬细胞极化。这些结果揭示了丝氨酸代谢调控巨噬细胞极化的机制，并为巨噬细胞介导的免疫疾病提供了新的靶向策略。

DOI: 10.1038/s41423-022-00925-7

10.Macrophage-specific inhibition of the histone demethylase JMJD3 decreases STING and pathologic inflammation in diabetic wound repair

Cellular & molecular immunology（IF：22.096）

2022-9-20

巨噬细胞的适应性对于正常组织的创伤后修复是至关重要的。在病理条件下如糖尿病，巨噬细胞的适应性是受损的，并且巨噬细胞会保持在长期的促炎状态。对糖尿病患者的创伤处使用单细胞RNA测序，发现在糖尿病伤口处的巨噬细胞JMJD3表达量上调，这会导致炎症基因的大量表达。在机制上，JMJD3在伤口愈合过程中会通过JAK1，3/STAT3信号通路介导早期巨噬细胞引起的炎症。然而在患有糖尿病的情况下，IL-6会在伤口愈合的晚期上调，并通过JAK1，3/STAT3信号通路在糖尿病伤口巨噬细胞中调控JMJD3的表达。而JMJD3在晚期上调后，会通过H3K27me3途径引起伤口巨噬细胞中由NF-κB介导的炎症基因转录水平上升。STING基因（Tmem173）受JMJD3调控，在晚期糖尿病伤口巨噬细胞中表达量升高，且在糖尿病小鼠中其会限制伤口修复并增强炎症。此外，巨噬细胞特异性纳米颗粒抑制糖尿病伤口中的JMJD3，并通过减少炎性细胞因子和STING显著改善糖尿病伤口修复。这些结果强调了JMJD3在组织修复中的核心作用，并提供了不愈合糖尿病伤口的可行治疗策略。

DOI: 10.1038/s41423-022-00919-5

2022年度国自然医学部国自然40大科研热点的中标数统计如下：

2022热点	2022中标数	2022热点	2022中标数
免疫调控	907	中性粒细胞	112
巨噬细胞	591	反馈回路	104
线粒体	491	乳酸化	104
血管功能	487	可变剪接	71
外泌体	470	AI机器学习	67
自噬	404	类器官	67
铁死亡	337	炎症小体	62
干细胞	329	染色质重塑	58
代谢重编程	325	单细胞测序	54
m6A/m5C/m7G	320	糖基化	50
泛素化	225	低氧缺氧	50
circRNA	221	相分离	50
lncRNA	204	泛凋亡PANoptosis	42
细胞焦亡	175	细胞衰老	37
组蛋白	171	胞葬	33
肠道菌群	133	CRISPR	33
乙酰化	125	增强子	29
内质网	125	精氨酸甲基化	25
转录调控	112	迁移体	8
糖酵解	112	血管拟态	8