盘点明星靶点TREM2对AD、肥胖症、癌症以及心脏疾病的作用

前言

人勤春来早，一刻不等闲。过去的2022年，全球科研人员们在免疫、代谢、癌症、神经系统等诸多领域做出了突破，在创新靶点的探索和开发上更是百花齐放。今天小普为则要为大家隆重介绍，这位在2023年初就大放异彩，三度荣登Nature期刊的科研界新网红：TREM2。

精彩提要

1.TREM2蛋白结构及信号通路

2.TREM2抗体调控阿尔茨海默病的病理机制

3.TREM2在肥胖症等代谢疾病中的作用

4.TREM2在癌症中的新角色

5.心脏卫士：TREM2高表达巨噬细胞

TREM2蛋白结构及信号通路

TREM2 (Trigger receptor expressed on myeloid cells-2,髓细胞触发受体2) 是免疫球蛋白超家族(Immunoglobulins superfamily,

IgSF)的单程传递膜受体之一。通过对小鼠巨噬细胞研究表明,TREM2通过与配体DNAX活化蛋白12(DAP12,也称作TYROBP)以及DAP10结合从而传递细胞内信号。当TREM2与其一个配体相互作用时,信号通过衔接蛋白DAP12和DAP10传播,分别激活

PI3K(Phosphatidylinositide3-kinases,磷脂酰肌醇3-激酶)和Syk(Spleentyrosine kinase,脾酪氨酸激酶)。TREM2可以被解离素和ADAM10(A disintegrin and metalloprotease 10,解整合素金属蛋白酶10)以及γ-分泌酶从细胞表面切割,从而释放可溶性TREM2 (sTREM2)。

Fig.1 TREM2蛋白结构及信号通路

TREM2在大脑、骨骼和毛囊干细胞等特定位置表达，在组织发育和功能维持方面有着非常重要的地位。在细胞水平上,TREM2会在不同的背景下通过其参与的多种生物学过程(包括吞噬作用、代谢过程、细胞存活以及抑炎作用等)诱导细胞表型和功能变化。在病理学中，TREM2参与AD (Alzheimer's disease,阿尔茨海默病) 和其他可能的神经退行性疾病、代谢综合征相关的肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化以及肿瘤等疾病过程。

Fig.2 TREM2在特定组织中的生理学和病理学作用

TREM2抗体调控阿尔茨海默病的病理机制

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD,俗称老年痴呆)是常见的发生于老年期的神经退行性疾病。病理特点之一是大脑中Aβ(β淀粉样蛋白)异常聚集，形成毒性斑块。随着现代社会老龄化进程加快，有关研究预测，到2050年我国将有超过3000万AD患者。然而近二十年来，AD药物的研发依旧面临严峻挑战，从已获批上市的Aβ单抗Aducanumab和Lecanemab到被拒的Donanemab，这些靶向Aβ的药物疗效和安全性并未达到预期。

事实上，目前科学家们大约发现30个与AD发病相关的常见基因突变位点。那么TREM2究竟在AD中扮演怎样的角色？TREM2抗体是否能替代惨遭“滑铁卢”的Aβ单抗成为新的有效治疗策略？

小胶质细胞是中枢神经系统中的吞噬细胞，有助于中枢神经系统的发育、稳态和防御。TREM2在AD模型中传递维持小胶质细胞反应的细胞内信号，其作用对于小胶质细胞的活化以及介导毒蛋白的清除至关重要。已有研究显示，TREM2基因的功能缺失可导致增加患AD风险最高达4.5倍（例如TREM2 R47H突变）。

近期研究人员发现了一种能够激活人类TREM2受体的抗体ATV:TREM2，从而有可能改善这些关键的大脑免疫细胞的功能。这种工程抗体能够促进小胶质细胞的代谢和功能，相关临床试验数据和研究成果已在NATURE子刊《自然-神经科学》上发表。

ATV:TREM2是突破血脑屏障的新型抗体，与人脑细胞中的蛋白质TREM2结合。ATV：TREM2抗体在Fc结构域中设计单价TfR(人类转铁蛋白受体，即抗体运输工具)结合位点，能够主动转运到CNS中枢神经系统。且引入LALA突变，去除Fc受体结合功能。

研究人员在人类IPSC(induced pluripotent stem cells,诱导多能干细胞）衍生的小胶质细胞上测试ATV:TREM2，发现ATV:TREM2抗体促进了这些关键免疫细胞的增殖，并改善了它们的新陈代谢。通过对AD建模小鼠进行ATV:TREM2抗体的测试表明，ATV:TREM2抗体明显促进了小胶质细胞的活动和葡萄糖代谢。

Fig.3 与标准TREM2抗体相比，ATV：TREM2对不同生理功能改善显著提高

上述研究和实验数据为我们提供探索TREM2抗体作用机制的新策略，对于受阿尔茨海默病和其他与小胶质细胞基因TREM2功能丧失有关的神经退行性疾病影响的患者来说，TREM2抗体将是一种极具有潜力治疗方法。

TREM2在肥胖症等代谢疾病中的作用

TREM2在脂肪组织中的脂质相关巨噬细胞上表达，并且敲除TREM2基因的小鼠会出现代谢症状。因此，巨噬细胞中的TREM2信号被认为与代谢性疾病有关，TREM2驱动参与吞噬作用、脂质分解代谢和能量代谢的基因表达程序，TREM2的缺失阻止了LAM (脂质相关巨噬细胞) 下游途径。

Nature子刊Scientific reports发表题为《TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity》论文。研究基于GTEx和UK Biobank两个大型公共数据库为TREM2参与人类肥胖症提供了直接的依据，并且强调了TREM2表达水平与男性脂肪组织中BMI之间的显著相关性。

通过对缺乏TREM2肥胖小鼠VAT（内脏脂肪组织）中巨噬细胞进行分析，揭示其信号转导是建立LAM表型的关键。LAMs在肥胖中对VAT组织重塑（尤其是建立牙冠状结构和抑制脂肪细胞生长）和系统性地限制肥胖相关代谢失调至关重要。

TREM2在癌症中的新角色

免疫治疗是目前癌症疗法中较为有效的方法，但是对免疫治疗的抗性一直是影响免疫治疗效果的重要因素。多份研究显示，肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 参与了肿瘤对免疫系统的抵抗。而TREM2在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)中发挥作用，靶向肿瘤相关巨噬细胞上的TREM2能增强免疫治疗效果。

Fig.4 TREM2在人类TAM中高度且特异地表达

加州大学研究团队2021年在Cell子刊发表题为《Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy》的文章。该研究发现，TREM2在TAMs中特异性表达，TREM2+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与耗竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)相关。并进一步证明使用Fc结构域效应子增强抗体对TREM2进行靶向治疗，并可在对CPI治疗具有抗性的肿瘤中产生有效的抗肿瘤免疫。

Fig.5 TREM2+免疫抑制性TAMs与人类TME中T细胞的耗竭状态相关

这些结果表明，TREM2是免疫治疗调节的一个极具吸引力的靶点，靶向TREM2和肿瘤相关的巨噬细胞，可能是补充检查点免疫疗法的潜在途径。

心脏卫士：TREM2高表达巨噬细胞

浙江大学医学院领衔团队在Nature Metabolism上在线发表了论文《TREM2^hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis》，揭示了脓毒症心功能障碍的关键免疫细胞亚群，发现TREM2^hiMac1细胞具有维持心肌细胞线粒体稳态，与脓毒症心脏功能恢复相关。

研究人员首先发现并定义了一个可以靶向预防SICM的心脏驻留巨噬细胞亚群，称为CD163+RETNLA+（Mac1）。Mac1亚群具有独特的转录组特征，并显示TREM2高表达（TREM2^hi）。TREM2^hiMac1细胞积极清除心肌细胞排出的功能失调的线粒体。TREM2基因敲除或TREM2^hi巨噬细胞缺失导致心脏功能障碍加剧；心包内同种异体移植TREM2^hi的该亚类免疫细胞可治疗脓毒症心功能障碍。

Fig.6 心包内注射TREM2hi Mac1细胞对SICM有保护作用

因此，TREM2^hiMac1细胞起到维持心肌细胞线粒体稳态的作用。

常驻巨噬细胞发挥着组织特异性功能以维持组织稳态，那么TREM2^hi心脏巨噬细胞如何调节心脏功能呢？

Fig.7 TREM2^hi的巨噬细胞摄取心肌细胞释放的内含损伤线粒体的exophers

结合实验结果发现，与其他巨噬细胞亚群相比，心肌细胞释放的exophers和线粒体优先被TREM2^hi的巨噬细胞摄取，并且该过程受到TREM2调节。

Fig.8 脓毒症心脏常驻巨噬细胞调控心肌细胞线粒体平衡的机制

总之,TREM2是感染性心脏病中Mac1细胞的自我更新和重塑的关键因子。TREM2^hiMac1细胞移植有助于脓毒症心肌病中心脏功能的恢复。通过利用TREM2来维持Mac1细胞的功能，或可为临床心脏疾病提供潜在治疗策略。

写在最后

在中枢神经系统疾病、癌症、代谢综合征、心脏疾病中，TREM2受体都是关键信号中枢，可以感知组织损伤并激活强大的免疫重塑功能以应对损伤。针对上述疾病，有许多可能的干预措施可以将TREM2通路作为治疗靶点，如使用特异性单克隆抗体或小分子直接靶向受体的活性结构域，从而阻断或激活下游信号。但值得注意的是，这些策略的基本原理是通过激动剂化合物增强TREM2信号，以促进巨噬细胞和小胶质细胞的治疗活动，但其信号传导的复杂性在这些策略中必须加以重视。总之，基于TREM2拓展的科学研究和药物研发道阻且长，未来可期！

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普健生物(AtaGenix)创立于2012年，十年来专注于蛋白、抗体定制服务，具备各种先进的蛋白表达和抗体开发技术平台，专业的研发生产团队，可提供全面的蛋白表达、抗体制备、抗体药物发现、抗体人源化、重组抗体表达等一站式抗体发现技术服务。

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2013年，普健生物与法国ProteoGenix建立海外技术服务合作伙伴关系。作为法国知名的抗体药物开发服务提供商，2019年ProteoGenix创立AntibodySystem独立品牌，致力于为全球药物开发和基础科学研究提供高质量的蛋白，抗体产品。普健生物作为AntibodySystem在亚洲区授权总代理，携手法国ProteoGenix，为亚洲广大科研工作者提供优质的科研产品。

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参考文献

[1]A TREM2-activating antibody with a blood–brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer's disease models,DOI: 10.1038/s41593-022-01240-0

[2]Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109844

[3]TREM2^hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis, DOI :10.1038/s42255-022-00715-5

[4]TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity, DOI :10.1038/s41598-022-27272-x

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