Ⅰ型糖尿病（Type1diabetes，T1D）是由自身反应性T细胞介导的器官特异性自身免疫病，自身反应性CD8+CTL通过其T细胞抗原受体（TCR）特异性识别胰岛β细胞表面MHC1类分子自身抗原肽复合物直接破坏B细胞。有核细胞产生的MHC类分子相关的总和称为MHC1相关免疫肽组（MIP），其组成受细胞内外刺激因素的精密调控，该过程中出现新的自身抗原肽可能成为特定状态下CTL免疫耐受被打破的重要机制。
胰岛β细胞内质网系统发达，环境因素如病毒感染、炎症、高糖等可以干扰B细胞内质网的正常功能，引起持续性病理性内质网应激（ERS）。研究表明ERS是T1D早期胰岛重要病理特征之一，与T1D发生发展密切关系。病理性ERS可增强胰岛B细胞免疫原性，该过程是否通过重塑B细胞MIP而新产生ERS相关自身抗原肽尚不清楚。
来自陆军军医大学、青岛大学医学院、潍坊医学院的研究人员用20mM葡萄糖和传统的ERS诱导剂Thapsigargin（TG）处理NOD小鼠来源的胰岛B胞系NIT-1细胞，建立B细胞病理性ERS模型。利用高通量高分辨率液相色谱串联质谱技术鉴定稳态和ERS态胰岛B细胞MIP，总共鉴定出747条H2-Kd限制性高可信肽段（FDR0.05），长度为8肽-11肽，其中以9肽居多，85%以上预测为H2-Kd高亲和力结合汰（rank%<0.5）,氨基酸序列分析发现我们鉴定的高亲和力9肽的定残基主要是P2位上的酪氨酸和P9上的亮氨酸，符合经典H2-Kd高亲和力结合肽特征。
通过比较稳态和高糖G两种不同条件诱导的ESR态B细胞MIP差异，筛选出两种条件ERS同时诱生的胰岛B细胞自身肽（不存在于稳态B细胞MIP）作为研究对象，利用NOD小鼠验证候选肽的免疫原性。ELISPOT实验筛选出两条H2-Kd限制性ERS诱生的B细胞自身肽SYT12291299和OTUB258_66能明显刺激NOD小鼠脾CD8T细胞产生IFN-V,其中OTUB25866的刺激IFN-y能力和阳性反应频率甚至高于传统的T1D主要自身肽GRP206-214。
进一步的研究证明这两条ERS相关B细胞自身肽能明显诱导小鼠脾CD8T细胞增殖和特异性杀伤效应。因此，继续深入研究新发现的ERS相关B细胞自身抗原肽在T1D发病中的作用及机制尤为重要，这些研究也将为深入阐明ERS促进T1D机制并探寻新的抗原特异性免疫干预靶点奠定基础，对T1D的防治具有深远意义。
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