阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究

关键字：急性白血病；趋化因子受体CXCR4

急性白血病是严重威胁人类健康的恶性血液系统疾病之一，复发是其治疗失败的主要原因，而治疗后骨髓残留白血病细胞是复发的根源所在。阻断CXCR4可动员骨髓白血病细胞进入外周血，从而可增强化疗药物与分子靶向药物的杀伤效果。

  

来自吉林大学器官再造与移植教育部重点实验室、人类疾病动物模型国家地方工程联合实验室本、吉林大学第一医院的研究人员对CXCR4阻断是否可增强异基因淋巴细胞回输（ALI）与异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后移植物抗白血病（GVL）效应、是否影响移物抗宿主病（GVHD）及供体造血胞的植入进行了深入研究。

研究人员首先采用B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者标本构建PDX模型，研究CXCR4抗剂AMD3100对ALI的增强作用。采用多种小鼠allo-HT模型，以小鼠原代T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）与急性髓系白血病（AML）细胞为靶细胞，研究AMD3100对移植后GVL效应、GVHD与供体造血细胞植入的影响。

实验发现，患者骨髓B-ALL细胞及小鼠原代白血病细胞均高表达XCR4。体内实验结果表明，AMD3100可显著动员骨髓白血病细胞进入外周血，其峰值时间为给药后3小时。PDX小鼠骨髓中的B-ALL细胞对ALI抵抗，而AMD3100可明显促进ALI对B-ALL细胞的杀伤，且可有效清除骨髓中的残留白血病细胞；当B-ALL负荷较高时可先行化疗预处理降低白血病负荷，再给予ALI联合AMD3100治疗，同样可有效清除B-ALL细胞。

采用小鼠allo-HCT模型证明，移植后给予AMD3100可明显增强GVL效应，尤其在低白血病细胞情况下，该治疗方案可取得非常高的无病缓解率，可使约85%的受体小鼠长期存活。进一步研究结果表明，移植后短时间给予AMD3100对急性与慢性GVHD无明显影响，但可促进供体来源造血细胞在受体小鼠骨髓的植入。

因此，患者与小鼠白血病细胞均高表达CXCR4，阻断CXCR4可显著动员白血病细胞进入外周血。CXCR4阻断可明显增强ALI与allo-HCT后GVL效应。Allo-HCT后短时间阻断CXCR4对GVHD病程无明显影响，但可促进供体来源造血细胞的植入。这项研究结果为开展后续临床试验提供直接证据与参考依据。

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