贺航咏：念珠菌气管支气管炎—高危人群与分类

作者：贺航咏

单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科

【摘要】近年来，针对念珠菌所致急性或慢性气管支气管炎的研究逐渐增多，相关研究中主要关注念珠菌气管支气管炎的高危人群和分类特点。慢性念珠菌气管支气管炎常见于慢性气道疾病患者，与患者病情反复和急性加重有关，早期抗真菌治疗可能使患者获益。急性念珠菌气管支气管炎可分为局限型和弥漫型，局限型常见于有气道黏膜损伤基础的患者，弥漫型多见于免疫功能低下患者，抗念珠菌治疗的效果差，尤其是弥漫型预后极差。针对有高危因素的患者，建议及时行气管镜检查和黏膜活检，抗感染治疗可能改善患者预后。

呼吸道标本检出念珠菌时，其与机体的关系通常归为4类。第一类是标本污染（contamination），第二类是共生（commensalism），第三类是定植（colonization），第四类是念珠菌病（candidasis）。但这一关系通常需要结合临床和微生物学的信息进行综合分析[1]。下呼吸道标本念珠菌阳性检出率高，曾一度被认为是引起下呼吸道感染的病原体，需要抗感染治疗。但比利时一项研究发现，下呼吸道标本检出念珠菌的ICU患者尸检的肺组织标本并未存在明确的念珠菌肺炎的病理表现。因此认为，尽管下呼吸道标本中检出念珠菌，但并不提示念珠菌肺炎的诊断[2]。念珠菌肺炎仅见于血源性播散或口咽部或胃内容物误吸所致[1]。由于念珠菌普遍定植于人体的口咽和呼吸道，因此下呼吸道标本中持续检出念珠菌通常考虑为定植，临床通常忽略这一阳性结果且不会给予针对念珠菌的抗感染治疗[1]。然而，近年来，针对念珠菌所致急性或慢性气管支气管炎的研究逐渐增加，相关研究中主要关注念珠菌气管支气管炎的高危人群和分类特点。本文拟围绕上述几个方面就相关研究进展简要综述如下。

1. 慢性气道疾病患者是念珠菌气管支气管炎的高危人群

英国的一项研究发现，部分哮喘反复发作患者痰中可检出大量念珠菌。因此他们提出假设，部分慢性气道疾病患者可因非侵袭性气道念珠菌感染而导致气道疾病反复发作和加重，并且可能从抗真菌治疗中获益[3]。该研究回顾性纳入2010—2017年英国莱彻斯特大学医院因考虑真菌性气管支气管炎而行抗真菌治疗的所有患者，主要终点为患者接受抗真菌治疗后1个月的FEV1改善率（以FEV1或FVC增加超过100 ml定义为改善的标准）。结果念珠菌气管支气管炎患者经过治疗后FEV1较前显著改善（11例患者中9例改善，1例恶化，2例无变化，图1所示[3]）。

图1  抗念珠菌治疗前后肺功能比较

注：引自参考文献[3]

因此，该研究结果提示，慢性气道疾病患者急性加重时，若对广谱抗生素和大剂量激素治疗反应不佳，且痰培养念珠菌阳性，需考虑念珠菌气管支气管炎可能。这类患者可能从抗念珠菌治疗中获益。慢阻肺患者痰中培养出非白色念珠菌且菌落计数很高时，可能更具有致病性[3]。

美国的另一项病例系列报告研究中[4]，纳入一家慢病照护医院的11例有慢性支气管炎症状患者，其中9例为高龄患者伴慢性气道疾病（如哮喘、慢阻肺、支气管扩张、肺不张），2例为免疫抑制患者。这些患者的痰中长期反复培养出念珠菌，所有患者痰菌阳性均超过5个月。9例长期吸入激素，4例长期口服泼尼松，另4例间断口服泼尼松。多数患者肺CT提示支气管扩张，部分伴肺不张或肺实变。这一组患者均在入院前接受广谱抗生素治疗但治疗反应不佳。此后10例患者接受了抗真菌治疗，均获得满意的临床治疗反应：3例咳痰完全缓解，1例痰培养转阴，1例仅遗留少量咳痰伴痰培养一过性转阴，4例停用泼尼松治疗。这一研究提示，临床对念珠菌气管支气管炎可能存在认识和治疗不足。当患者存在慢性咳痰或气道黏液嵌塞时，特别是对抗生素治疗反应不佳时，若下呼吸道标本检出念珠菌，应考虑念珠菌气管支气管炎的可能。该研究中推荐口服抗真菌药物联合雾化两性霉素B治疗慢性念珠菌气管支气管炎，但其疗效和疗程均需要进一步研究确证。

2. 慢性气道疾病患者痰中反复检出念珠菌有何临床意义？

美国一项为期5年的单中心回顾性研究纳入了93例因下呼吸道标本反复检出念珠菌而就诊的患者，评估念珠菌检出对诊断念珠菌气管支气管炎的临床意义、临床特点及与预后的关系。该研究中将痰念珠菌阳性的临床重要程度分为三个级别，即存在临床意义（抗生素治疗1周后仍有咳痰，控制不佳且需要口服激素超过3周的慢阻肺或哮喘患者，伴有黏液栓或肺不张征象，至少两次气管镜仅检出念珠菌，气管镜下明确的念珠菌累及气道表现）、意义不确定（胸部影像学表现为黏液栓或肺不张，但仅检出一次念珠菌阳性）和无意义[5]。

该研究共纳入82例住院患者和11例门诊患者，住院患者主要为长期居住于高度依赖病房（中间ICU）接受长期照护的慢性病患者，其中慢阻肺患者36例，哮喘患者23例，气管切开患者13例。61例（66%）有肺不张，68例行气管镜检查。气管镜下56例（82%）存在黏液分泌物，43例（63%）存在黏液栓。57例（61%）患者念珠菌阳性有临床意义，23例（25%）临床意义不确定，13例（14%）无临床意义。仅16例（17%）患者接受了抗真菌治疗（主要为氟康唑）。住院患者43例（63%）死亡[5]。

这一研究结果提示，慢性气道疾病患者若存在气管镜下黏液栓和影像学显示肺不张表现，下呼吸道标本检出念珠菌具有临床意义，与不良预后相关。抗细菌治疗和反复气管镜下清除黏液栓效果不佳，患者最终均因呼吸衰竭死亡，并且念珠菌阳性患者可伴有病情的反复加重。因此，念珠菌气管支气管炎可能与该类患者的气道内黏液分泌物、黏液栓形成和肺不张相关，具有重要的临床意义[5]。

3. 重症患者念珠菌气管支气管炎的临床特点和分类

念珠菌可引起侵袭性感染，主要为播散性感染，偶有引起肺炎的报道。但急性念珠菌气管支气管炎的报道极少。近期一项韩国回顾性研究系统描述了8例经病理诊断为念珠菌气管支气管炎的患者，为识别和诊治这一类型患者奠定了基础。这一研究将念珠菌气管支气管炎定义为气管镜下可见气道内溃疡、结节、伪膜、白斑或瘢痕改变[6]。该组念珠菌气管支气管炎患者平均年龄为64岁（range：51～70岁），5例为女性。3例为实体肿瘤患者，5例为血液系统肿瘤患者。根据受累范围，将念珠菌气管支气管炎分为局限型和弥漫型两大类型。其中局限型定义为气管支气管内结节、团块、伪膜或坏死病变，累及不超过两个支气管分支。弥漫型定义为伪膜样病变广泛累及段以上气管支气管树或两个以上支气管分支。

在这一组患者中，5例为局限型，3例为弥漫型。弥漫型气管支气管炎的患者均具有侵袭性真菌病的高危因素，如长期激素治疗，近期应用核苷类似物药物，粒细胞缺乏（<500/m3）；5例局限型气管支气管炎患者中仅2例具有上述危险因素。4例局限型气管支气管炎患者存在气道黏膜局部损伤史（如局部放疗或光动力治疗）。8例患者最终均死亡，但5例患者在抗真菌治疗过程中病情一度好转。3例弥漫型气管支气管炎患者中2例对抗真菌治疗无反应，1例经抗真菌治疗有好转。局限型气管支气管炎患者中2例经抗真菌治疗好转，1例未接受治疗而自行好转。

图2  念珠菌气管支气管炎的气管镜下表现

注：#1~#5例为局限型，#6~#8例为弥漫型；引自参考文献[6]。

由此可见，念珠菌气管支气管炎可表现为局限型和弥漫型两种类型。局限型多与局部黏膜损伤相关，结合既往文献，这种局部黏膜损伤可见于邻近部位手术所致支气管动脉缺血、肺移植患者吻合口以及黏膜经局部治疗所致的损伤；而弥漫型多与患者本身的免疫抑制状态相关，也包括粒细胞缺乏、控制不佳的糖尿病[7]和重度酗酒等。需要注意的是，念珠菌气管支气管炎，特别是弥漫型对抗真菌治疗的反应不佳，预后极差。

另一项国内研究也报告了30例经气管镜下黏膜活检确诊的念珠菌气管支气管炎病例[8]。该研究将气管镜下黏膜病变分为Ⅰ~Ⅳ期：Ⅰ期8例，可见少量白斑，直径＜2 cm，并且有出血、水肿现象，无溃疡现象；Ⅱ期11例，可见灰白色凸起斑块附着在表面上，直径>2 cm，触之较易脱落，黏膜有明显的出血、水肿现象，无溃疡现象；Ⅲ期9例：可见白斑融合成片状或部分为结节状呈隆起状态，活检钳钳取膜状物后，黏膜呈糜烂或溃疡现象；Ⅳ期2例，在Ⅲ期的基础上伴有管腔狭窄。其中21例患者气管镜下可见稠米汤样分泌物。病变部位累及气管12例，累及支气管10例，气管支气管均受累8例。这30例患者合并恶性肿瘤20例（肺癌13例，食管癌7例），良性气管狭窄5例、合并细菌肺炎5例，合并糖尿病2例，合并气管食管瘘8例。经氟康唑治疗2周后，临床治愈15例。该研究提示，念珠菌气管支气管炎的高危因素包括长期广谱抗生素、长期慢性消耗性疾病（恶性肿瘤、结核、糖尿病、艾滋病）、长期大量使用激素、食管气管瘘、机械通气和分泌物潴留等。

4. 小结

慢性念珠菌气管支气管炎常见于慢性气道疾病患者，与患者病情反复和急性加重有关，早期抗真菌治疗可能使患者获益。急性念珠菌气管支气管炎可分为局限型和弥漫型，局限型常见于有气道黏膜损伤基础的患者，弥漫型多见于免疫功能低下的患者，抗念珠菌治疗的效果差，预后亦极差。针对有高危因素的患者，应及时行气管镜检查和黏膜活检，抗感染治疗可能改善患者预后。

⭐  参考文献

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[1] Pendleton K M, Huffnagle G B, Dickson R P. The significance of Candida in the human respiratory tract: our evolving understanding[J]. Pathog Dis, 2017, 75(3):ftx029.

[2] Meersseman W, Lagrou K, Spriet I, et al. Significance of the isolation of Candida species from airway samples in critically ill patients: a prospective, autopsy study[J]. Intensive Care Med, 2009, 35(9):1526-1531.

[3] Ozyigit L P, Monteiro W, Rick E M, Set al. Fungal bronchitis is a distinct clinical entity which is responsive to antifungal therapy[J]. Chron Respir Dis, 2021, 18:1479973120964448.

[4] Johnson DC. Chronic candidal bronchitis: a consecutive series[J]. Open Respir Med J, 2012, 6:145-149.

[5] Johnson D C, Chirumamilla S K, Paez A P. Respiratory Candida in Patients with Bronchitis, Mucus Plugging, and Atelectasis[J]. Open Respir Med J, 2020, 14:87-92.

[6] De Pauw B, Walsh T J, Donnelly J P, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12):1813-1821.

[7] Tanaka K, Goto H, Tsubakihara M, et al. Candidal Tracheobronchitis in Poorly Controlled Diabetes Mellitus[J]. Intern Med, 2017, 56(1):121-122.

[8] 邹珩, 马洪明, 张洁莉, 等. 念珠菌性支气管炎临床及内镜特点[J]. 国际呼吸杂志, 2015, 35(18):1384-1387.

⭐  作者介绍

贺航咏

• 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科
• 主任医师，副教授，硕士生导师
• 主要研究方向为呼吸重症感染、呼吸支持技术
• 中国医师协会呼吸医师分会青年委员
• 中国老年医学学会呼吸病学分会委员
• Thorax中文版编委