【病例分享】胃肝样腺癌1例

简要病史

患者女，54岁，因“腹胀半月余，左上腹疼痛7天”入院，上腹部CT平扫+增强提示胃后下壁增厚伴肿块形成，考虑胃恶性肿瘤；脾胃间隙、胃小弯侧、右中腹部多发肿块及结节，考虑转移灶；肝脏未见明显占位性病变。生化指标：AFP>1210ng/ml。

胃镜所见

胃体中上段后壁及大弯侧见巨大肿瘤，表面高低不平，组织质地脆，接触易出血。诊断：胃体巨大肿瘤（性质待病理）。

图1

胃镜下胃体见巨大肿瘤

巨检

图2-3

胃体巨大溃疡型肿物，浸润胃壁全层并突破浆膜，

侵犯网膜组织

镜检

1、结构

肿瘤细胞呈实性片状巢状分布（图4）+腺样或乳头状结构（图5）；部分区域富于血管。淋巴结转移灶可见腺样结构和实性片状结构（图8）。

2、细胞特点

细胞体积较大，核圆形或卵圆形，核仁明显，核分裂多见，胞浆丰富嗜酸（图6）；部分细胞胞浆透亮（类似于肠母细胞分化），局部可见嗜酸性玻璃样小体（图7）。

图4

肿瘤呈片巢状分布。

图5

肿瘤局部呈乳头状生长。

图6

瘤细胞体积较大，核仁明显，核分裂多见，胞浆丰富嗜酸。

图7

部分肿瘤细胞胞浆透亮，局部可见嗜酸性玻璃样小体。

图8

淋巴结内转移灶，见管状结构与巢状区域移行。

免疫组化

SALL4（+）（图9），HepPar-1（+）（图10），AFP（局部弱+）（图11），Glypican-3（+）（图12），CK20（小灶+），CDX2（小灶+），P63（-），CK7（-），Her-2（1+），Ki67（80%+）（图13）；微卫星不稳定性检测：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），提示微卫星稳定（MSS）。

图9

SALL4

图10

HapPar-1

图11

AFP

图12

Gly-3

图13

Ki67

病理诊断

胃混合型肝样腺癌，肿瘤大小8cm×6cm×2cm，浸润胃壁全层，突破浆膜层并侵犯网膜组织，见脉管内癌栓，小弯侧淋巴结见转移癌（11/19），大弯侧淋巴结见转移癌（1/3），另见癌结节1枚。

个人诊断思路

镜下肿瘤不是常见的胃管状腺癌或印戒细胞癌的形态，而是由大的、胞浆丰富嗜酸的多角形细胞构成，细胞排列成实性片巢状结构，间质血管丰富，初步考虑低分化腺癌、胃肝样腺癌、转移性肝细胞癌、原发或转移性鳞状细胞等诊断，但影像学提示肝脏并没有占位性病变，而血清AFP显著升高（>1210ng/ml），所以此时我们把胃肝样腺癌放在鉴别诊断的第一位了。免疫组化SALL4（+），Glypican-3（+），HepPar-1（+），AFP（局部弱+），支持胃肝样腺癌的诊断。

胃肝样腺癌的定义

胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一种既有腺样分化又有肝细胞分化的胃癌，两种成分之间常有混合。上述定义来自于阿克曼外科病理学。HAS患者常伴有血清AFP升高，属于产AFP的癌。

产AFP的癌实际上是一组病变，包含：

1.肝样腺癌（镜下形态酷似肝细胞癌）；

2.类似肠道胎儿上皮型腺癌（caicinoma with enteroblastic differentiation，肠母细胞分化）；

3.卵黄囊瘤样癌（yolk sac tumor like carcinoma）；

4.普通型腺癌（形态表现乳头状腺癌，中分化管状腺癌或低分化腺癌pap，tub2，por1）。

上述四种均有一个共同特点，产AFP，血清AFP显著升高。广义上的肝样腺癌，包含上述四种情况，镜下可以没有肝样细胞特征。当形态上具有肝样腺癌的特征，并表达肝细胞分化标记物，血清AFP不升高时，也可以称之为AFP阴性的肝样腺癌。

免疫组化特征

1、肝细胞分化相关标记：HepPar1、Arg-1部分或全部表达。

2、CK7、CK8、CK19、CK20、CDX-2均可阳性，与原发性肝细胞癌表达不同。

3、胎儿肠上皮标记：AFP、SALL-4、GPC-3和Claudin-6阳性，SALL-4和Claudin-6在肝细胞癌中不表达，可用于鉴别。

鉴别诊断

1、原发性肝细胞癌

Hepatocellular carcinoma，HCC

当肝内同时也有占位时，要注意鉴别是HCC转移到胃还是HAS转移到肝。鉴别要点：

1.病史：HCC多有肝炎或肝硬化病史，肿瘤周围常伴有肝硬化；

2.影像学检查：HCC多为单发大结节，HAS转移至肝常为多发结节；

3.形态学：大部分HAS都混合有肝细胞分化和腺样分化区域，而HCC一般无腺癌成分；

4.免疫组化：SALL-4和Claudin-6在HAS中表达，HCC不表达；CK7、CK19和CDX-2在HCC中阴性，HAS常阳性；肝细胞分化标记物AFP、HepPar1、Arg-1和GPC-3意义不大，两者均可表达。

2、转移性生殖细胞肿瘤

由于部分生殖细胞表达AFP（血清AFP也明显升高）和SALL4，因此需要鉴别。除了病史以外，形态上也很重要，卵黄囊瘤形态更多样，可表现为肝样、实性、网状、微囊或假乳头状，见S-D小体等等，免疫组化有重叠，与HAS一样可表达SALL-4和GPC-3，但卵黄囊瘤可表达PLAP，HAS一般阴性，胚胎性癌可以实性、片状、腺样排列，免疫组化CD30、SALL-4、OCT-4阳性。

治疗及预后

Kamoshida等^［1］研究发现，HAS缺乏对氟尿嘧啶的活化起关键作用的胸苷磷酸化酶，但富含负责降解氟尿嘧啶二氢嘧啶脱氢酶，这可能是造成HAS对以5-FU为主的化疗方案反应差的原因之一。

最近Simmet等^［2］报告了2例HAS合并肝转移的患者，使用顺铂联合依托泊苷化疗均获得完全缓解，推测HAS伴肝转移患者可能从以顺铂为基础的化疗方案中获益。

另外，由于HAS与原发性肝细胞癌组织学特征上的相似性，国内有学者尝试用治疗原发性肝细胞癌的靶向药物索拉非尼治疗HAS，并取得不错的疗效^［3-4］，但仍需进一步研究。

通常认为肝样腺癌预后明显差于普通胃癌，最近有文献^［5］探讨了SHAS（单纯性肝样腺癌）与MHAS（混合型肝样腺癌，除了肝样腺癌区域，混有其他腺癌形态）临床病理特征、预后及复发模式的差异，研究结果发现SHAS与MHAS具有不同的临床病理特征与预后危险因素。

SHAS与MHAS总体生存上并无差异，提示肝样分化区所占比例可能并非HAS预后的危险因素，而脉管侵犯和PT分期是SHAS预后的独立影响因素，PT分期对于判断MHAS患者预后具有较好的预测价值。SHAS较MHAS更容易发生术后肝转移，表明前者应更注重肝脏复发的监测。

小结

产AFP的癌是一组病变，在形态不仅仅有肝样形态，还有肠母细胞分化型，卵黄囊瘤样型和普通型，认识和识别它有一定的临床意义，患者预后相对较差，易血道转移至肝，治疗方案也不同。对于早期的肝样腺癌是否适用于ESD仍需要进一步的临床研究。

参考：

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[1]Kamoshida S，Suzuki M，Sakurai Y，et al.Expression of chemoresistance-related proteins in alpha-fetoprotein-producing adenocarcinoma of the digestive organs［J］.Oncol Rep，2006，16（4）：721-727.

[2] Simmet V，Noblecourt M，Lizée T，et al.Chemotherapy of metastatic hepatoid adenocarcinoma: Literature review and two case reports with cisplatin etoposide［J］.Oncol Lett，2018，15（1）：48-54.

[3]Koneri K，Hirono Y，Fujimoto D，et al.Five-year survival of alpha-fetoprotein-producing gastric cancer with synchronous liver metastasis: a case report［J］.J Gastric Cancer，2013，13（1）：58-64.

[4] Fang YU，Wang L，Yang N，et al.Successful multimodal therapy for an α-fetoprotein-producing gastric cancer patient with simultaneous liver metastases［J］.Oncol Lett，2015，10（5）：3021-3025.

[5]林建贤,王祖凯,张鹏,张子臻,王林俊,郑朝辉,李平,谢建伟,徐泽宽,曹晖,陶凯雄,黄昌明. 胃肝样腺癌临床病理特征、预后及复发模式研究[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(01):69-79.

作者

胡洁 副主任医师

桂林市人民医院病理科副主任

广西医师学会病理学分会委员

广西抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员

中国装备协会消化学组委员

中华结直肠癌MDT联盟广西分盟桂林分会委员

桂林市医学会病理学分会常委

曾到中南大学附属湘雅二院、北京友谊医院、附属西进修学习，擅长消化系统疾病、淋巴瘤及肾脏穿刺活检的病理诊断。

审校

张黎 主任医师

上海市东方医院病理科 消化道早癌病理亚专科负责人

上海市医学会病理分会青年委员副主任委员

上海市病理质控中心胃肠道病理质控组专家成员

上海复旦临床病理诊断中心专家

上海市松江区第七届首席医生

上海市生物医药行业协会罕见病专家咨询委员会专家委员