阿尔茨海默病之谜

　　周末回家，看见90岁的外公，跟他大声打招呼，他一边开心回应一边忙着照顾脚边的猫咪。外公眼睛里充满笑意，却不记得我叫什么名字了……

对于许多有老人的家庭，阿尔茨海默病不再是一个医学名词，它存在于每一个生活细节之中。它不会带走一个人的行动能力，也不会带来生理疼痛，却会带走生命中最宝贵东西——我们的记忆。

l  阿尔茨海默病与年龄有关，年龄越大，患病者越多。

l  家庭成员中有阿尔茨海默病患者的成员，患病的风险更高，而且表现出患病成员越多，风险越高的趋势。

l  美国65岁以上的阿尔茨海默病患者中，三分之二以上为女性；从统计结果来看，非洲裔和西班牙裔美国人更容易患阿尔茨海默病。

 

l  2016年9月1日，《自然》杂志推出了治疗阿尔茨海默病新药物的封面报道，证明aducanumab对阿尔茨海默病有效。

l  最早的临床数据将于2020年获得，整个临床Ⅲ期研究预计于2022年完成。由此看来，即便顺利，aducanumab的上市也需要较长时间。

l  2015年仅仅美国就批准了200亿美元用以研究阿尔茨海默病，每年花费20亿美元，持续10年。

 

 

　　1901年，51岁的奥古斯特被阿诺斯·阿尔茨海默医生诊断为痴呆症，1910年，德国精神病学家埃米尔·克雷佩林在《精神病学》教材中将这种疾病命名为阿尔茨海默病，即老年性痴呆。

　　100多年来，尽管人类对阿尔茨海默病有了较多的认识，但在本质上对该病还是了解不多，尤其是对该病发生的原因认识不深入，更不全面，因而预防和治疗的效果并不理想。

　　目前全球范围内约有4400万人患阿尔茨海默病，每年的医疗费用已达到2000亿美元，由于当前阿尔茨海默病治疗的选择仅限于疗效欠佳的对症治疗药物，该病患者总数预计在2030年将达到7500万，在2050年将达到1.35亿，治疗费用更将达到12000亿美元。

 

疾病的根源

　　多年来，研究人员根据阿尔茨海默病的表现提出了多种致病机理假说，其中一个是老化，即衰老导致大脑结构萎缩或病变，从而诱发痴呆。尽管这一学说并未触及阿尔茨海默病的分子基础，但也提出了一个不容忽视的原因，大部分痴呆确实是在老年后发生的。

　　但是，阿尔茨海默病的种种病理特征，如老年斑、神经元纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元丢失等，促使研究人员进行了更多的研究，提出了该病发生的多种机理假说。目前，阿尔茨海默病的遗传致病基因有4个发现，并证明这些基因的变异与阿尔茨海默病的遗传和发病风险有关。

　　尽管有上述各种发现，但β淀粉样蛋白（Aβ）沉积还是目前较为广泛接受的一个假说。这个观点认为，β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病的始发因素，神经元纤维缠结和神经元的缺失是继发性改变。β淀粉样蛋白又有前体蛋白（APP）。根据这一假说，减少β淀粉样蛋白的药物和治疗措施应当对该病有显著疗效。

　　尽管在动物试验中观察到这类药物有效，但在临床中这种疗法并未显示出多少疗效。由此也让人们怀疑β淀粉样蛋白沉积是否为阿尔茨海默病的病因。

 　　

用治疗来试错

　　由于在解剖去世的阿尔茨海默病患者的大脑时发现了β淀粉样蛋白的大量堆积，于是研究人员采用抗β淀粉样蛋白的抗体药物（单抗）来查证β淀粉样蛋白是否为阿尔茨海默病的主要病因。2015年7月，有两种抗β淀粉样蛋白的抗体药物被证明对阿尔茨海默病有效，它们是礼来公司的solanezumab和百健公司的aducanumab。一系列试验结果表明，与aducanumab比较来看，solanezumab似乎对阿尔茨海默病的效果更好。

　　其实，早在2012年，礼来公司就对solanezumab进行过试验，但solanezumab的病人和服用安慰剂的病人之间没有出现差异。在这种情况下，一般药物公司都会放弃药物的进一步研发，但礼来公司没有放弃。研究人员在重新分析此次试验时发现，在试验开始时症状轻微的参与者的认知有了微小的改善。在重新试验后，研究者发现solanezumab对只有轻度认知障碍的患者具有一定疗效。

　　对此结果有不同的解读。礼来公司认为，该药物靶向的是阿尔茨海默病的根源β淀粉样蛋白，而不仅仅是缓解其症状。因此，这一药物的效果可以证明β淀粉样蛋白就是引发阿尔茨海默病的原因之一。

　　但是，另一些研究人员认为，上述结果并不意味着这两种药物有效和能确认β淀粉样蛋白就是阿尔茨海默病的原因之一，其原因有二。一是β淀粉样蛋白在健康人大脑中也有，二是试验并不能真正证明抗β淀粉样蛋白的抗体药物对阿尔茨海默病有效。

　　不过，参与该项药物研究的德国海德堡大学的分子生物学家拜罗伊特认为，清除β淀粉样蛋白有助于尚未出现病症的健康人预防阿尔茨海默病，或防止只有轻微症状的病人的病情进一步恶化。所以，他很乐观地认为，solanezumab和aducanumab的出现是治愈阿尔茨海默病的一线曙光。

 　

新的证明

　　正在研究人员争执不下时，2016年9月1日的《自然》杂志推出了治疗阿尔茨海默病新药物的封面报道，证明aducanumab对阿尔茨海默病有效，这种抗体新药似乎是一个突破性进展，为100多年来人们对该病的困惑不解打开了一扇窗户。

　　aducanumab的动物和临床Ib期试验除了证明β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因外，也说明了针对该病的药物研究既竞争激烈，又困难重重，并且正是因为这样的竞争才出现了获得有效药物的曙光。粗略统计表明，从2002年以来，已有356种治疗阿尔茨海默病的药物进入人体试验阶段，但只有7种能轻微缓解痴呆症状，因此被批准使用。

　　aducanumab的试验效果同样获得了卫生管理部门的支持，显示了国际社会对有效治疗阿尔茨海默病的急切需求。aducanumab的研发公司百健公司仅在该药的试验结果公布一天后就宣布，aducanumab已经获得美国食品与药物管理局（FDA）加速审批待遇，表明aducanumab的研发和上市驶入快车道。
　　实际上，尽管现在公布的是aducanumab动物试验和临床Ib期研究的数据，但是该药目前已经有两项治疗早期阿尔茨海默病的临床Ⅲ期研究在进行。这些临床Ⅲ期研究始于2015年秋天，招募了1350名患者参与，最早的临床数据将于2020年获得，整个临床Ⅲ期研究预计于2022年完成。

　　由此看来，即便顺利，aducanumab的上市也需要较长时间。不过，aducanumab除了受到美国食品与药物管理局的青睐以外，也备受欧盟药品局（EMA）的重视。欧盟药品局已经将aducanumab列入到优先发展计划（PRIME）中。其中的原因既在于aducanumab的有效性，也在于全球阿尔茨海默病患者的巨大需求。

　　在经费方面，2015年仅仅美国就批准了200亿美元用以研究阿尔茨海默病，每年花费20亿美元，持续10年。尽管人们对阿尔茨海默病的病因尚未完全清楚，但揭开该病的谜底已经看到了希望。

扩展阅读

阿尔茨海默病将肆虐中国

　　在中国，阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，同时也是发病人数全球增速最快的国家及地区之一。中国目前的阿尔茨海默病患者数据尚未更新，最确切的统计截至2010年。英国《柳叶刀》杂志发表的一项调查显示，2010年中国有919万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病患者为569万。但是在20年前的1990年，中国痴呆症患者为368万人，其中阿尔茨海默病仅有193万人。按照这个速度进展，到2020年，中国阿尔茨海默病患者人数将达到893万。调查发现，中国65岁以上老年人发病率为5.6％，85岁以上的老年人发病率高达20％。现在，随着世界人口平均预期寿命的提高，阿尔茨海默病的发病人数会更多。

　　2016年5月，世界卫生组织于发布报告称，过去15年全球人均预期寿命提高了5岁。其中日本女性和瑞士男性平均预期寿命最长，分别为86.8岁和81.3岁，中国人的平均预期寿命为76.1岁。这也意味着，未来中国的阿尔茨海默病发病率至少会达到10％以上，而且伴随中国老年人口达到峰值，阿尔茨海默病患病人数也将到达高峰。