Capmatinib(INC280)是诺华与Incyte合作研发的高选择性口服小分子MET抑制剂,用于治疗MET阳性(突变、扩增或高表达)的实体瘤。
MET阳性NSCLC
NSCLC中MET突变约2-5%,MET扩增约3-5%(在EGFR+耐药患者中约20%)。MET突变与MET扩增之间没有关联。MET扩增可与其它基因异常共存,见下表。
MET扩增的定义:用FISH方法检测MET基因拷贝数(GCN)>4。MET IHC3+与MET扩增有高度一致性。MET扩增的人群特征目前仍无共识,MET扩增与肿瘤的侵袭深度、转移潜能有关,提示不良预后,在有远处转移的肺腺癌中检出率高达12.8%,是EGFR TKI原发和继发耐药的重要原因。MET扩增也是ALK阳性患者不带MET靶点的ALK TKI耐药机制之一。
剂量和给药方法
临床药形态是盐酸盐,胃溶胶囊,空腹服用。单药和联用剂量均是每天二次,一次400mg(相当于436mg INC280盐酸盐),最低剂量是每天二次,一次200mg。
药代动力学
INC280的半衰期约为6.8小时,服药第15天后导致MET磷酸化水平下降。体外动物模型显示INC280有入脑能力,在人体临床试验中尚无证据。不同与克唑替尼联合特罗凯,INC280与易瑞沙之间无药物相互作用(INC280的血药浓度仅增加1.15倍)。
不良反应
常见不良反应:恶心(33%)、外周水肿(32%)、低蛋白血症(31%)、食欲下降(28%)、乏力(21%)、贫血(20%)、腹泻(20%)、皮疹(20%)、呕吐(20%)、咳嗽(20%)、淀粉酶升高(17%)、肌酐升高(16%)、甲沟炎(16%)、ALT升高(15%)、AST升高(15%)、脂肪酶升高(15%)、便秘(13%)、胆红素升高(12%)和呼吸困难(10%)。
3/4 级不良反应:恶心(5%)、外周水肿(5%)、低蛋白血症(1%)、食欲下降(3%)、乏力(5%)、贫血(2%)、腹泻(1%)、皮疹(2%)、呕吐(3%)、淀粉酶升高(6%)、甲沟炎(1%)、ALT升高(2%)、AST升高(2%)、脂肪酶升高(6%)、胆红素升高(1%)和呼吸困难(3%)。
严重不良反应:肺炎(3%)和肺栓塞(3%)。
临床数据
吴一龙教授牵头的国际多中心研究团队今年在ASCO大会上汇报了INC280联合吉非替尼,治疗EGFR突变合并MET阳性晚期NSCLC的Ⅱ期研究结果。MET阳性患者分三组:50%以上的肿瘤细胞IHC2+或3+且GCN≥5;50%以上的肿瘤细胞IHC3+,或2+且GCN≥5;50%以上的肿瘤细胞IHC3+,或GCN≥4;
研究共入组100例 EGFR突变(无T790M突变)伴MET阳性的NSCLC患者,入组患者接受INC280400 mg BID联合吉非替尼250 mg QD联合治疗。
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