脊索瘤对化疗不敏感，并且缺乏特异性靶点药物。目前，对于复发性和转移性脊索瘤，还没有成熟的全身治疗方案。近年来，随着对脊索瘤发病机制和分子机制的新发现，确定了一些新的治疗靶点。
分子靶向药物和疫苗不是脊索瘤的首选治疗方案，仅对无法手术和放疗的进展性或复发性脊索瘤考虑使用。进展性或复发性脊索瘤患者的分子靶向治疗选择，应该基于基因突变检测和免疫组化检测。
另外，分子靶向治疗的一线治疗一般为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的单药治疗。在耐药之后，可能考虑两种分子靶向药物的联合治疗。
本篇主要对目前用于脊索瘤一线或二线单药治疗的11种分子靶向药物以及2种试验性疫苗进行汇总介绍。联合用药的药物和临床效果将在另外一篇介绍，敬请期待。
1、PDGFR抑制剂
针对血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和干细胞因子受体 (KIT) 的靶向药包括：伊马替尼和达沙替尼。
(1) 甲磺酸伊马替尼：一种靶向PDGFR和KIT的特异性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，也是脊索瘤最常用的分子靶向药。
在一项针对181名患者的回顾性研究中，4名患者达到部分缓解 (PR) ，133名患者的病情持续稳定 (SD) ，44名患者出现疾病进展 (PD) 。
对73名PDGFR-β阳性的脊索瘤患者的统计分析中，45.2%的患者达到部分缓解、31.5%病情稳定，23.3%患者的疾病进展。
关于中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），一项针对56名脊索瘤患者进行的II期试验，中位无进展生存期和总生存期分别为9个月和35个月。
与伊马替尼相关的主要不良反应包括：水肿、慢性贫血、疲劳甚至亚急性脑室出血。
(2) 达沙替尼：一种PDGFR和SRC抑制剂。在一项针对32名患者的II期研究中，中位无进展生存期为6.3个月，6个月的无进展生存率为54%。2年和5年总生存率分别为43%和18%。
6名患者获得客观缓解 (OR)，超过5%的患者出现乏力、发热、厌食、恶心和呕吐。
2、EGFR抑制剂
针对表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮生长因子受体2 (HER2/neu)的靶向药包括：厄洛替尼、拉帕替尼
(1) 厄洛替尼：最常用的抗EGFR药物。在针对9名患者的厄洛替尼单药治疗的系统评估中，两名患者部分缓解，五名患者病情持续稳定。其中三份病例报告中，全部患者达到部分缓解，两名患者的肿瘤显著缩小。常见不良反应是皮疹。
(2) 拉帕替尼：阻断EGFR和HER2/neu的双特异性抑制剂。针对18名EGFR阳性脊索瘤患者的II期临床试验，根据Choi标准，6名患者达到部分缓解，7名患者病情持续稳定，中位无进展生存期为6个月。大多数患者经历了2级或高于2级的不良反应。
3、VEGFR抑制剂
针对血管生成因子，如血管内皮生长因子受体 (VEGFR)的药物包括：索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼，以及血管生成抑制剂沙利度胺。
(1) 索拉非尼：针对VEGFR和PDGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在对27名脊索瘤患者 的II期试验中，一名患者观察到客观缓解。12个月的无进展生存率和总生存率分别为73.0%和86.5%。
另一项针对11名脊索瘤患者的研究中，一名患者获得部分缓解，九名患者病情稳定，一名患者病情进展。一项研究报告称，索拉非尼的无进展生存期为12个月。
然而，索拉非尼的严重不良反应包括血小板减少和腹泻等，3级和4级毒性的发生率分别为77.8%和14.8%。
(2) 舒尼替尼：针对VEGFR和PDGFR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。根据一项对9名患者进行的舒尼替尼II期试验，4名患者达到了病情稳定，同时肿瘤密度发生了下降，中位无进展生存期为12个月。
在另外两项病例报告中，2名接受舒尼替尼治疗的患者至少达到了病情稳定，其中一名患者在病情稳定27个月后，获得了局部缓解。
舒尼替尼的毒性反应多为1级或2级，不良反应包括：疲倦、高血压、腹泻、恶心等。
(3) 帕唑帕尼：VEGFR抑制剂。根据对7名接受帕唑帕尼的脊索瘤患者的分析，其中4名患者获得病情持续稳定，中位无进展生存期为15个月。其余3名患者出现病情进展。
(4) 沙利度胺：VEGF抑制剂。在伊马替尼、雷帕霉素和其他化疗失败后，用于脊索瘤的二线治疗。根据两项病例报告，一名患者实现了50%的肿瘤缩小，但另一名患者出现了病情进展。这两个病例均报告了3级和4级的严重毒性。
(5) 阿帕替尼：针对VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在一项针对30名脊索瘤患者的阿帕替尼单药2期临床试验中，7名患者达到了客观缓解，25名患者实现了18个月的无进展生存。其中，5例肺转移患者中有2例部分缓解、2例病情稳定以及1例疾病进展。
常见不良事件包括高血压、手足综合征、疲劳、厌食和蛋白尿。大多数不良事件为1-2级。
4、mTOR抑制剂
mTOR抑制剂雷帕霉素和依维莫司的单药治疗对脊索瘤患者无效。
5、Brachyury疫苗
（1）GI-6301疫苗
根据一项针对11名脊索瘤患者进行的brachyury-重组酿酒酵母疫苗 (GI-6301) I 期临床试验，10名患者的中位无进展生存期为8.3个月。
一名患者获得部分缓解，8名患者维持病情稳定，1名患者在3个月时出现病情进展。脊索瘤患者的临床获益率为70%。
该疫苗的最常见不良反应为注射部位反应。
（2）MVA-BN Brachyury疫苗
在一项13名患者（10名脊索瘤、1名乳腺小细胞癌、1名结直肠癌和1名前列腺癌）进行的MVA-BN Brachyury（鼠短尾突变体表型酵母疫苗）1期临床试验中，一名进展期脊索瘤患者出现了部分缓解，四名患者病情稳定，八名患者病情进展。这名部分缓解的脊索瘤患者和三名病情稳定的患者感到疼痛症状得到改善。
最常见的不良反应是发烧、寒战、低血压等细胞因子释放综合症（CRS）。但这些症状是1级和2级的，并且是暂时性的。
参考文献：
De Maria, P. J., Lee-Wisdom, K., Donahue, R. N., Madan, R. A., Karzai, F., Schwab, A., ... & Bilusic, M. (2021). Phase 1 open-label trial of intravenous administration of MVA-BN-brachyury-TRICOM vaccine in patients with advanced cancer. Journal for immunotherapy of cancer, 9(9), e003238.
Liu, C., Jia, Q., Wei, H., Yang, X., Liu, T., Zhao, J., ... & Xiao, J. (2020). Apatinib in patients with advanced chordoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study. The Lancet Oncology, 21(9), 1244-1252.
Meng, T., Jin, J., Jiang, C., Huang, R., Yin, H., Song, D., & Cheng, L. (2019). Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Frontiers in oncology, 9, 30.
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