PD-L1单抗和IL-15激动剂或有助杀灭脊索瘤干细胞

脊索瘤是一种生长缓慢、具有局部侵袭性的罕见骨肿瘤。尽管采用手术、放疗等多种治疗，这种肿瘤的复发率和转移率仍然很高。

目前，自然杀伤(NK)细胞是肿瘤免疫治疗研究的重点。

NK细胞存在于人体免疫系统中，是一类细胞毒性淋巴细胞，能自发检测和裂解受感染的细胞或肿瘤细胞。

临床前研究表明，抗PD-L1抗体、抗EGFR抗体以及IL-15超激动剂，可增强人体NK细胞对脊索瘤细胞的抗肿瘤活性，并有助于杀灭对放化疗不敏感的脊索瘤肿瘤干细胞（CSC）。

本篇简单总结一下这些最新的研究发现。

1、健康人体的NK细胞与脊索瘤患者的NK细胞，在杀伤力上没区别

该临床前试验的脊索瘤细胞系，来自于6名脊索瘤患者，其中包括3名颅底斜坡脊索瘤患者，3名骶骨脊索瘤患者。

而用于杀灭上述脊索瘤细胞系的NK细胞，则分别来源于健康人体和3名脊索瘤患者。

这三名脊索瘤患者中，1名患者仅接受过手术治疗。另2名患者均为脊索瘤复发，接受过手术、放疗、免疫治疗、脊索瘤疫苗等多种治疗。

结果发现，来自于健康供体的NK细胞，以及至少2名脊索瘤患者的NK细胞，均表现出对脊索瘤细胞的裂解活性。其中，仅接受手术的脊索瘤患者的NK细胞活性与健康供体的NK细胞活性类似。

另外，脊索瘤的原发部位，不会影响NK细胞对其裂解的敏感性。

2、抗PD-L1抗体、抗EGFR抗体、IL-15超激动剂，以及这些药物的联合，均可增强NK细胞的杀伤力

抗PD-L1抗体阿维单抗（Avelumab）已被证明，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），增强NK细胞介导的脊索瘤细胞裂解。

研究人员这次采用了阿维单抗的一种结构类似物——N-601进行体外杀伤试验。

结果发现，经N-601处理过的健康人的NK细胞，对脊索瘤细胞系的裂解作用显著增强。与同类型的抗体相比，N-601使NK细胞介导的肿瘤细胞裂解，平均增加了6.2倍。

而N-803是一种新型IL-15超激动剂复合物，通过激活免疫细胞来杀伤肿瘤。在临床研究中，这种免疫激动剂已经对多种癌症表现出抗肿瘤功效。

目前，这种药物还未进行脊索瘤的临床试验。但在这次体外研究中观察到，用N-803处理的NK 细胞，对脊索瘤细胞系的细胞裂解能力也显著增强。

另外，N-601与N-803联合处理的NK细胞，进一步增强了对脊索瘤细胞的裂解能力，肿瘤细胞裂解平均增加了15.5倍。

抗EGFR抗体西妥昔单抗（Cetuximab）也获得了类似的结果，该药可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），介导NK细胞裂解脊索瘤细胞。

与西妥昔单抗的单一疗法相比，西妥昔单抗与N-803联合治疗，可增强NK细胞对脊索瘤细胞的杀伤力。与未处理的对照组相比，肿瘤细胞的裂解增加了24.2倍。

另外，三药联用，也就是先用N-601、西妥昔单抗双药处理脊索瘤细胞系，再用N-803激活NK细胞，可获得额外的抗肿瘤效应，增强NK细胞的裂解敏感性。

这个结果在脊索瘤患者捐助的NK细胞中也得到了验证。也就是三药处理后的NK细胞表现出了更强的杀伤力。

3、抗PD-L1抗体和IL-15超激动剂，有助杀死脊索瘤的肿瘤干细胞

肿瘤干细胞（CSC）也被称为“癌干细胞”，是存在于某些肿瘤组织中的一小簇细胞，具有自我更新能力和很强的增殖潜力。

肿瘤干细胞（CSC）在肿瘤的发生发展、转移和耐药方面，发挥着至关重要的作用。

传统放化疗对脊索瘤的治疗失败，部分原因可能归结为脊索瘤的肿瘤干细胞。

大部分非肿瘤干细胞对治疗是敏感的，但肿瘤干细胞容易对治疗耐药，并且可以自我更新，维持脊索瘤的持续生长。

对于抗肿瘤干细胞来说，NK细胞是一种很有前途的疗法。因为NK细胞不受肿瘤干细胞的抗原加工和呈递下调的影响。

有研究表明，IL15激动剂激活的NK细胞，可以靶向多种癌症的肿瘤干细胞。

而在本试验中，经抗PD-L1抗体N-601处理的NK细胞，对脊索瘤肿瘤干细胞和普通脊索瘤细胞的杀伤力均得到改善。

用新型IL-15超激动剂复合物N-803激活NK细胞时，也获得了同样的结果。

而N-601和N-803的组合，能进一步增强NK细胞对脊索瘤肿瘤干细胞的杀伤力。

分析显示，与非肿瘤干细胞相比，脊索瘤的肿瘤干细胞会表达更高水平的B7-H6和PD-L1，这可能会使经N-601和N-803激活的NK细胞，对肿瘤干细胞更为敏感，会优先杀死这些肿瘤干细胞。

参考文献：

Hoke, A. T., Padget, M. R., Fabian, K. P., Nandal, A., Gallia, G. L., Bilusic, M., ... & London Jr, N. R. (2021). Combinatorial natural killer cell–based immunotherapy approaches selectively target chordoma cancer stem cells. Cancer research communications, 1(3), 127-139.