培美曲塞的主要作用是抑制胸苷酸合成酶 (TS)、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷甲酰基转移酶，破坏细胞DNA合成所必须的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。
其中，胸苷酸合成酶 (TS)是人体胸苷酸唯一的从头合成来源，在增殖和代谢活跃的细胞中具有活性，是抗叶酸代谢类药物的重要靶点。
一些针对结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的临床前研究表明，高表达胸苷酸合成酶 (TS)的肿瘤细胞，对培美曲塞的敏感性会降低。
因此，胸苷酸合成酶（TS）的表达水平或可作为一种指标，预测脊索瘤对培美曲塞治疗是否敏感。
1、基因缺失或表明脊索瘤对培美曲塞治疗敏感
一项研究对68例脊索瘤样本的免疫组化检测结果进行了分析，发现84%的脊索瘤样本存在胸苷酸合成酶 (TS)表达缺失，表明这些肿瘤可能对抗叶酸药物有反应。
除了胸苷酸合成酶(TS)之外，二氢叶酸还原酶（DHFR）、蛋氨酸合成酶（MTR）和蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）也都是叶酸代谢的关键酶，其表达与 MTAP、CDKN2A、CDKN2B以及其他叶酸途径基因高度相关。
脊索瘤样本的基因缺失频率表明，1/3的脊索瘤样本有MTAP缺失和CDKN2A、CDKN2B和CDKN2C缺失。
一项使用尿路上皮癌细胞系的体外和体内临床前数据表明，MTAP敲低会增加肿瘤对培美曲塞的敏感性。
另外，MTAP和TYMS都参与重要的细胞代谢过程，这些基因的抑制或缺失会对细胞产生重大影响。因此，都可以作为脊索瘤的治疗靶点进行探索。
2、培美曲塞对体外脊索瘤细胞系的抑制效果
研究人员使用了3名脊索瘤患者的肿瘤细胞（编号：U-CH1、CF365、SF10792），在小鼠异种移植模型中，对培美曲塞、培美曲塞联合替莫唑胺（一种DNA烷基化剂）抑制脊索瘤细胞的效果进行了测试。
3个肿瘤样本中，U-CH1和CF365的MTAP呈阳性，U-CH1和SF10792的p16呈阳性。
结果发现，培美曲塞在U-CH1模型中，表现出明显的肿瘤体积减小，而在CF365和SF10792模型中没有观察到类似效果。
3、培美曲塞治疗脊索瘤复发患者的临床效果
研究人员用培美曲塞治疗了三名复发性脊索瘤患者，其中两名患者对培美曲塞治疗表现出临床反应。
三名患者的情况如下：
病例1是一名56岁的斜坡脊索瘤患者，男性。接受过两次手术切除、质子治疗以及伊马替尼靶向治疗等，但依然出现了颅内、肺部和骨骼的多发转移。患者的免疫组化检测结果为胸苷酸合成酶(TS)阴性。
随后该患者接受了4疗程的培美曲塞治疗（剂量900 mg/m2），他的病情在6个月期间持续改善，所有可测量病灶都显示对治疗有反应。
病例2是一名64岁骶骨脊索瘤患者，男性。接受广泛骶骨切除手术10年后，发生原位复发和肺转移。
尽管该患者尝试了各种药物治疗，但病情仍继续进展并伴有脑转移。患者的免疫组化检测结果为胸苷酸合成酶(TS)阴性。
患者开始每隔3周接受培美曲塞治疗（900 mg/m2），并每日服用替莫唑胺100mg，持续4疗程，然后持续每3周一次的培美曲塞单药治疗。
患者的治疗至今已持续22个月，28疗程，耐受性良好，仅有轻度间歇性恶心，影像显示患者的大脑和肺部转移灶持续部分缓解。
病例3是一名15岁的斜坡颈椎脊索瘤患者，男性。接受过两次手术切除和放疗。患者在第二次手术后开始接受培美曲塞治疗。该患者的胸苷酸合成酶(TS)表达为中度阳性。
然而，进行3疗程治疗后，肿瘤出现明显进展。核磁显示肿瘤对该药的反应不明显。因此该患者停止培美曲塞治疗，转向其他治疗。
4、总结
胸苷酸合成酶(TS)的阴性表达预测了培美曲塞的治疗敏感性，有望成为脊索瘤治疗的潜在靶点。
在这接受培美曲塞的3名脊索瘤患者病例中，有2名患者的免疫组化检测为胸苷酸合成酶(TS)阴性，这可能提示了培美曲塞的抗叶酸活性对该类型疾病的作用。
不过，由于目前的试验病例仍然有限，无法明确胸苷酸合成酶（TS）的表达水平是否与治疗反应相关。因此，未来还需要继续探索该药单独或联合治疗脊索瘤的效果。
参考文献：
Kesari, S., Wang, F., Juarez, T., Ashili, S., Patro, C. P. K., Carrillo, J., Nguyen, M., Truong, J., Levy, J., Sommer, J., Freed, D. M., Xiu, J., Takasumi, Y., Bouffet, E., & Gill, J. M. (2023). Activity of pemetrexed in pre-clinical chordoma models and humans. Scientific reports, 13(1), 7317.
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