药品冻干的过程
1. 预冻阶段
真空冷冻干燥的第一步就是预冻。预冻是将溶液中的自由水固化，是一个常压降温过程，预冻可使干燥后产品与干燥前有相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发生，减少因温度下降引起的物质溶解性降低或生物活性的变化。
为实现上述目的，在预冻中需要控制预冻参数，预冻温度、预冻时间，从而得出预冻速率。预冻速率的快慢直接影响后续步骤的干燥速率。预冻速率一般分为快冻、慢冻。快冻：降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；慢冻：慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。
所以应根据药品的不同特性，试验出一个最佳的预冻速率。而对于生物制药来说，需要使药品获得较高的生物存活率，较好的物理性状，溶解性突出，这才有利于干燥过程中的升华。
2. 升华干燥
真空冷冻干燥的第二步就是一次干燥，是一个恒温减压的过程。将冻结后的产品置于一个密闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸气逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留的空隙变成之后升华水蒸气的逸散通道。升华时所需要的热量是由加热设备（通过板层）提供，从板层传来的热量有以下几种途径：固体的传导，辐射，气体的对流。
已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。制品中冰的升华就是在此处进行，在生物制品干燥中，升华界面约以1mm/h的速度向内推进。当全部冰晶去除时，升华干燥就完成了，此时可除去水分90%左右。
3. 解析干燥
真空冷冻干燥的第三步就是解析干燥，在该阶段虽然产品内已不存在冻结冰，但产品内还存在10%左右的水分，为了使产品达到合格的残余水分含量，必须对产品进一步干燥。
在解析干燥阶段，可以使产品的温度迅速地上升到该产品的最高允许温度，并在该温度一直维持到冻干结束为止，产品的最高许可温度视产品的品种而定，一般为25~40℃左右。产品温度达到最高许可温度之后，为了进一步降低产品内的残余水分含量，需要对冻干箱恢复高真空，同时冷凝器由于负荷减少而温度达到最低，使冻干箱和冷凝器之间水蒸汽压力达到最大值。这种状态非常有利于产品内残余水分的溢出，时间越长，产品内残余水分的含量越低。最终保证冻干药品的水分含量少于3%。
第四章 判断药品一次干燥终点的方法概述
冷冻干燥过程是一个费时而且昂贵的过程，而冻干过程中一次干燥又是冷冻干燥整个过程中耗时最长的阶段。因此判断干燥终点尤其是一次干燥终点是冷冻干燥工艺开发过程中的一个关键因素。而且在一次干燥还没有结束就升高板层温度，将导致制品的崩解或者熔化，对产品的质量产生不可预知的影响。
目前，比较常用的一次干燥终点的判断方法有下列方式，并对优缺点进行了概述：
1. 观察水线
原理：在冻干过程中，产品的变化是可以通过肉眼观察到的。冻干是从上而下，由外而里，在一个平面上发生的过程。
优点：直观；
缺点：不准确；
适用范围：冻干过程中可以看见样品的情况。
2. 观察冷阱温度
原理：一次干燥升华过程中，前箱样品源源不断的将热量带到冷阱，从而导致冷阱温度无法维持在极限值，会产生冷阱温度向上飘移的现象。飘移温度几度到十几度不等。具体数值和样品装载量、升华速率以及冻干机冷阱能力有关。
优点：直观；
缺点：适用条件窄、不精准；
适用范围：样品量比较大、满载，几瓶、十几瓶样品，是很难通过观察冷阱温度来判断冻干终点的。
3. 观察硅油进出口温度
原理：一次干燥升华过程中，样品升华会吸收大量的热。因此，硅油进出口如果各安装一个探头，则会有温度差异。一次干燥结束，两个温度一致。
优点：直观；
缺点：样品装载量不能太小；
适用范围：样品量比较大；几瓶、十几瓶样品的情况，就很难观察到此现象；
4. 对比产品温度和板层温度一致
原理：一次干燥过程中，产品升华带走大量的热，从而导致产品温度一直低于板层温度；一次干燥结束时，升华带走热量的现象停止。产品温度和板层温度达到一致。
优点：易于从曲线上观察，方法传播范围广，接受程度高；
缺点：准确度低，判断的冻干终点偏早；
适用范围：配置有产品温度探头的冻干机。
5. 进行压力升测试
原理：双腔体冻干机，在一次干燥过程中，关闭中隔阀。如果产品中还有冰存在，升华还在进行，则会观察到前箱的一个明显的压力升高。如果升华结束，则为一个非常小的压力升高。
优点：准确；
缺点：对操作者的专业程度要求高。进行此操作前需要确定1)从什么时间点开始做；2)每次关闭中隔阀几秒；3)压升高于多少数值表示终点未达到（可以为1-5pa/min以内，具体要看设备和设置的工艺条件）；以上这些问题都需要用一些方法去摸索和确定；
适用范围：双腔体且配备中隔阀的冻干机。
6. 观察真空控制变化
原理：真空控制的冻干机，系统精准判断真空度通过渗气针阀开关比例来控制。如升华量较大，则渗气阀开度大，如升华量较小，则渗气阀开度小。查看阀件开关大小。
优点：对冻干过程无干扰、准确；
缺点：配件损耗率较高，适用范围较窄；
适用范围：一般只在工业冻干机采用此方法，对样品装载量要求较高。
7. 湿度分析（露点仪）
原理：在一次冻干阶段:产品里的冰正在升华，环境湿度值高，露点温度也较高。当冰在产品中消失后，露点温度值逐渐变低，直到数值稳定。此时意味着一次冻干结束。
优点：除了寻找终点以外，还可以检测冻干过程中的升华量的变化；
缺点：湿度传感器不能承受蒸汽消毒；
适用范围：无限制。
8. 共用电容、电阻真空计
原理：同时在箱体上配备皮拉尼真空计与电容真空计，在水分未知、同等真空的情况下，皮拉尼真空计测量所得数值远远大于电容真空计，而电容式真空计测量值不受湿度影响），当两个真空计显示数值相同时，说明箱体内无水汽。
优点：无介入、非常准确；
缺点：需改进监控程序和箱体有额外监测孔；
适用范围：同时适用于中式型及工业型冻干机。
9. 安装质谱仪系统
原理：通过在冻干机中隔阀通道安装质谱仪来实时监测通过中隔阀的气体状况。从而获得升华量以及判断一次干燥及二次干燥冻干终点。
优点：准确判断一次干燥及二次干燥冻干终点；
缺点：对冻干机中隔阀通道有苛刻的尺寸要求；
适用范围：特殊设计的工业型冻干机。
10. 在线取样法
原理：一次干燥过程中，不断取出样品，测量样品的水分含量。当样品的水分含量达到一个稳定值不再减少时，则为一次干燥的冻干终点。此方法适用于一次干燥及二次干燥。
优点：适用于整个冻干过程；
缺点：操作复杂、风险较高；
适用范围：预冻、一次干燥、二次干燥全程。
判断方法小结：虽然判断一次干燥终点的方法比较多，但每一种方法都存在本身的优点和缺点，并不存在一成不变的操作方式和一劳永逸的判断方法，我们在实际生产过程中，需要根据药品特性及自身实际情况进行判断选择。
联系客服
