首款获FDA批准的GPCR导向抗体 | MedChemExpress

今年五月中旬，FDA 首次批准了来自安进 (Amgen) 的产品 Erenumab 用于预防偏头痛，成为第一个且唯一一个被批准靶向降钙素基因相关肽（CGRP）受体的全人源单克隆抗体。

近年的研究发现，偏头痛是一种神经性疾病，患者大脑中感知痛觉的神经网络会被异常激活，导致头痛，而 CGRP 是产生痛觉的物质之一。CGRP 在全身血管和神经末梢中存在，当它在神经附近释放时，会产生痛觉信号。一些研究表明，患者在服用 CGRP 后会引发偏头痛，这也侧面证实了CGRP 在偏头痛中起到的作用。

Erenumab 是一款全人源的单克隆抗体，能够有效并特异地结合人体内的 CGRP 受体。在安进与诺华的新药研发人员开展的临床试验中，服用 Erenumab 的患者每月的基线偏头痛发作天数降低了2.9天，显著好于服用安慰剂的患者（降低1.8天），而在安全性方面，Erenumab 与安慰剂相比没有明显差异。

以往研究 CGRP 抑制剂的主要方向是小分子化合物，但在一些试验参与者显示肝酶升高的迹象后这些化合物被放弃，研发人员开始将视线转移至了抗体。与小分子化合物相比，抗受体抗体具有更短的药代动力学（更低频率给药），以及更高的免疫原性（更高特异性），但同时也更容易激活针对靶细胞的免疫系统，毒性更大。2007年，安进公司开始了 CGRP 抗体抑制剂的研发，最终筛选出了安全可靠的单抗 Erenumab，并于2017年5月向 FDA 提交申请。经过一年的严格审查，终于为全球的偏头痛患者带来了福音。

另外，今年晚些时候，来自日本麒麟株式会社 (Kyowa Hakko Kirin) 的 Mogamulizumab ——一种抗 CC-趋化因子受体4 (CCR4) 的抗体——也将有望获批，用于治疗两种皮肤T细胞淋巴瘤亚型。有行业顾问表示，今年将是 GPCR 抗体药物的里程碑，有数百种已知的 GPCR 尚未被利用，未来这将是个巨大的市场，让我们拭目以待吧。

图1. 各大药企在研的 GPCR 抑制剂

M君有话说：

抗体类抑制剂是一个新的方向，面临着研发和生产方面的诸多问题，目前主流的G蛋白偶联受体抑制剂仍然是小分子化合物。b