去年 6 月,承载无数希望的阿杜卡努单抗 (Aducanumab) 在众多质疑之中跌跌撞撞上市,似乎给早期 AD 患者带去了福音。但是,一个不得不承认的事实摆在大家眼前——至今,AD 仍然无法被治愈,所有的努力似乎只能提高患者的认知水平,延缓疾病的发展。
在对 AD 发病机制的漫长探索中,有一个风险基因不得不被提到,那就是今天的主角 APOE ε4。
图 1. APOE4 基因是 AD 的主要遗传风险因素[3]
a:三种 APOE 蛋白突变体的结构;b:APOE4 基因剂量依赖性增加 AD 风险并降低发病年龄
作为阿尔茨海默病的主要易感基因,APOE4 如何做到“预判你的预判”?血脑屏障 (BBB) 的破坏是人类认知功能障碍的早期生物标记物。2020 年 4 月,Montagne 等人发表在 Nature 的研究结果证明:APOE4 相关的认知衰退与血脑屏障 (BBB) 损伤有关,并且这种损伤早在 AD 发生之前就可以发生。
作者团队发现认知正常者的 APOE4 (ε3/ε4 和 ε4/ε4) 携带者的海马 (HC) 和内侧颞叶中 (PHG) 中的血脑屏障被破坏,但临床痴呆评分 (CDR) 评分均为0。当 CDR=0.5 时,APOE4 携带者 HC 和 PHG 的血脑屏障破坏会进一步增加,且这种增加与脑脊液 (CSF) Aβ 和 tau 蛋白变化无关。
图 2. APOE4 携带者海马和海马旁回血脑屏障的破坏[5]
a.HG 和 PHG 的示意图 b. 动态对比增强磁共振成像技术在 APOE3 纯合子 和 APOE4 携带者的海马区 (HC) 生成血脑屏障 (BBB) 通透性 Ktrans 图。c. CDR 0 或 0.5 的情况下, APOE4 携带者 HC 和 PHG 中的 Ktrans 值。
此外,Montagne 等人还研究发现与 APOE3 携带者相比,APOE4 携带者的脑脊液中周皮细胞损伤的生物标志物: 一种可溶性的蛋白质称为血小板源生长因子受体-β (sPDGFRβ) 也会升高。
■ APOE 同种型的不同效力
ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and Aβ Secretion 一文表明人类神经胶质细胞 ApoE 的三种遗传同种型 (ApoE2、ApoE3 和 ApoE4) 激活 APP 基因转录和 Aβ 合成方面的表现出不同的效力。
在前面的文章中,给大家介绍了目前关于 AD 的主流观点:脑内细胞外 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 逐渐沉积和细胞内 Tau 蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍 (见:阿尔兹海默症——消逝的世界)。
当 Aβ 产生过多和/或清除效率不高时,就会发生 Aβ 聚集。淀粉样斑块的主要成分 Aβ 纤维的形成经历三个动力学阶段: 滞后期、生长期和平台期。APOE 对 Aβ 纤维形成的影响不一致,研究表明,APOE 在 Aβ 沉积的初始播种阶段起着至关重要的作用,在这个时期星形胶质细胞 APOE4 过表达会加剧淀粉样病变。
图 4. APOE 的异构体和 Aβ 的聚集和清除[9]
a. Aβ 从大脑中被移除的主要途径包括血脑屏障的清除、细胞摄取和随后的降解、酶降解、ISF体流的清除以及脑脊液吸收进入循环和淋巴系统。b. 大脑 Aβ 清除不足导致Aβ 积累。
■ APOE4 如何损伤大脑?
除了上述与“主流”观点相关的 APOE4 影响 AD 进程论。Thomas E. Willnow 等人在 Alzheimers Dement 杂志上发表了一项新研究,探索了AD 进程中,ApoE4 基因损伤大脑的新机制。
APOE 作为一种脂质转运蛋白,可以为神经元提供重要营养物质,包括不饱和脂肪酸 (神经元周围细胞膜的组成部分,PUFA)。APOE 的结合受体 sortilin,该受体介导将结合 apoE 的货物 (apoE-bound cargo;也就是营养成分) 摄取到神经元中。
作者团队将 Sort1 defect (KO) 引入到带有编码人类 APOE3 或 APOE4 基因座,靶向替换小鼠 Apoe 位点 (E3; KO 或者 E4; KO)。与野生型鼠 (WT) 相比,sortilin 的丢失会导致 KO 小鼠的皮质和海马中人 APOE3 和 4 (图 5a)。在 sortilin 缺陷小鼠中, Aβ40 水平增加了两倍 (图 5b)。
APOE4 破坏了 Sortilin 的营养物质摄取作用[12]
a. APOE3/4 的脑积聚。b. 可溶性 Aβ40 沉积。c.多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的水平变化。d-e, APOE4 破坏了 sortilin 的细胞表面再循环
作者团队还使用基于 LC-MS 的脂质组学来确定 (E3;KO) 和 (E4;KO) 小鼠脑皮质中各种不饱和脂肪酸 (PUFA) 的水平。APOE3 小鼠中,sortilin 的缺失会损害神经保护性 PUFA 摄取途径,增加淀粉样蛋白形成。APOE4 的野生型小鼠中有类似的现象。APOE4 会损害 sortilin 介导的神经元对脂质的摄取途径(图 5d-e)。这种损害使得神经细胞吸收的脂肪酸越来越少,神经细胞无法保护自己,导致发炎。
在 AD 领域,靶向 APOE 的治疗主要集中在以下几个方面。
大脑中的 APOE4 比 APOE2 和 APOE3 的脂化水平低且稳定,因此,增加大脑中的 APOE4 与脂质的结合,可能加速 Aβ 的清除。Bexarotene 通过诱导 ABCA1 和 ABCG1 基因表达,增强 APOE 的脂质化,并增加 APOE 的表达水平,可快速降低 AD 小鼠脑内的 Aβ 斑块负荷,改善认知能力。目前 Bexarotene 正在进行针对于 AD 治疗的临床试验 (NCT01782742)。
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参考文献
16. Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80.Erratum in: Lancet Neurol. 2021 Feb;20(2):e2.
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