肿瘤免疫逃逸机制
正常生理状态下,免疫系统具有识别“自己”和“异己”抗原的能力。在识别了异己的抗原或病原体之后,经过一系列的反应步骤,免疫系统会被激活,执行杀伤病原体的作用。在肿瘤的发生发展过程中,会逐渐累积众多突变。理论上,这些不同的突变会编码众多不同的抗原,使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。但是,在与免疫系统抗争的过程,肿瘤细胞获得了很多逃逸免疫系统追杀的方法,使得突变不断累积,最终导致肿瘤/恶性肿瘤的发生。肿瘤细胞免疫逃逸的机制,总结起来大致可以分为以下几个方面:
图1. 免疫逃逸机制[1]
1.抗原性的丧失:有些肿瘤细胞会通过丧失特殊抗原的表达来避开免疫系统的识别,从而躲避免疫系统的杀伤。
2.免疫原性的丧失:有些肿瘤细胞虽然仍表达一些特殊抗原,可以被免疫系统识别,但是这些肿瘤细胞可以通过其他一些分子的表达(如免疫检查点),抑制免疫系统的作用。在这种情况下,免疫系统可以识别肿瘤细胞,但是却不能被有效激活,仍不能发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
3.肿瘤免疫抑制微环境:实体瘤组织中浸润了很多免疫细胞,而且这些免疫细胞在体外仍可有效的发挥自身作用。但是在实体瘤组织中,存在多种起到调节(抑制免疫)作用的细胞和多种可溶性细胞因子,共同构成了肿瘤的免疫抑制微环境,抑制免疫系统发挥正常的杀伤作用。
小分子化合物在肿瘤免疫治疗中的应用
在肿瘤免疫治疗的研究领域,针对不同的免疫逃逸机制,有不同的研究思路,而小分子化合物在不同的研究思路中均有广泛应用。
1. 细胞治疗
针对肿瘤细胞表面抗原的丧失,我们可以利用细胞工程的方法,改造免疫细胞,使之可以识别肿瘤细胞表面的其他特定抗原。小分子化合物可以作为重要的辅助工作,在细胞治疗中占有一席之地。
CAR-T 细胞治疗方案已经取得了重大进展。但是相比于血液瘤,在实体瘤的治疗领域 CAR-T 取得的成果仍然微乎其微。究其根本,免疫抑制微环境对于 CAR-T 细胞在体内的存活和扩增起到了很大的抑制作用。有研究发现,通过激活 TLR 相关的信号通路,可以有效解决这一问题。而在 TLR 信号激活的过程中,需要接头分子的二聚化。小分子化合物Rimiducid(Rim)可以作为二聚化试剂,介导 TLR 信号通路的激活,并有效提高 CAR-T 细胞在体内和体外的扩增能力[2]。
图2. Rim 促进 CAR-T 细胞体外扩增[2]
2. 免疫检查点
PD1/PD-L1 是目前研究最多的免疫检查点。PD1 在 T 细胞表面表达,PD1 分子相关的信号通路被激活可以导致T细胞发生凋亡。PD1 分子的激活需要与其配体 PD-L1 分子相结合,而 PD-L1 分子则在一些肿瘤细胞表面表达。T 细胞与这些肿瘤细胞结合后,肿瘤细胞即可通过 PD-L1 激活 T 细胞的 PD1 分子,使得 T 细胞发生凋亡,从而实现肿瘤细胞对 T 细胞的反杀作用。
目前,已经有很多小分子化合物被报道,可以抑制 PD1 和 PD-L1 分子的结合,有望在肿瘤免疫治疗作为药物发挥重要作用。比如,BMS 系列的化合物(BMS-1, -202, -8,-200 等)被报道在体外可以有效抑制 PD1 和 PD-L1 分子的结合,促进T细胞的激活[3]。此外,化合物 CA-170已经进入临床试验阶段,用于治疗多种实体瘤及淋巴瘤。
图3. BMS 化合物促进 T 细胞激活增[3]
3.细胞因子相关信号通路
肿瘤微环境中存在多种可溶性细胞因子,均可起到抑制免疫反应的作用。我们可以通过干扰这类细胞因子的作用来实现肿瘤免疫治疗的目的。比如,TGF-β 信号通路的激活会促进肿瘤细胞的生长及肿瘤恶化。利用小分子化合物 Vactosertib(EW-7197)可以抑制信号通路中的重要受体ALK5 的作用,在小鼠体内明显抑制乳腺癌的肝转移现象[4]。。此外,该化合物也以进入临床试验阶段。
图4. EW-7197 抑制肿瘤转移增[4]
小M 的小思考:
除了上述提到的几个重要分子之外,在肿瘤免疫治疗领域仍有许多其他潜在靶点(如IDO/ITO, A2AR等),在临床前以及临床研究阶段被报道可以被小分子化合物调节。目前为止,小分子化合物仍没有被批准上市的作为肿瘤免疫治疗的药物,针对于这方面的研究仍然任重道远。
参考文献
[1] Beatty GL, et al. Immune escape mechanisms as a guidefor cancer immunotherapy. Clin Cancer Res.2015 Feb 15; 21(4):687–692.
[2] FosterAE, et al. Regulated Expansion and Survival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-Dependent Inducible MyD88/CD40.MolTher. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188.
[3] Skalniak L, et al.Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate thePD-L1-induced exhaustion of T-cells. Oncotarget. 2017 Aug7;8(42):72167-72181.
[4] Son JY, et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis.
Mol Cancer Ther. 2014Jul;13(7):1704-16.
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