ALK靶点抑制剂研究现状

　　1.靶点机制

　　2007 年，Hiroyuki Mano 博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因的融合，为晚期肿瘤的治疗提供了新的选择和方向。ALK 基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在 ALK 基因重排的情况下，该融合基因编码产生嵌合蛋白，含有 EML4 的氨基端和 ALK 的羧基端，该羧基端包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT3 等通路，从而引起细胞向恶性转化，增殖不受控制。

　　ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，但目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域（NSCLC）。第一、二、三代 ALK TKI 的研发和上市应用，极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。在中国目前上市的有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼和阿来替尼，获批了 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗适应证。首个国产的恩沙替尼已于 2020 年底获批二线治疗，有望 2021 年能够获得一线治疗适应证。第四代的 ALK TKI（TPX-0131TPX-0005）也处于研究开发阶段，初步结果显示能够较好地克服复合突变，并具有优越的脑渗透性。

　　

　　资料来源：GOLDING B, LUU A, JONES R, VILORIA-PETIT AM. The function and therapeutic targeting of naplastic lymphoma kinase （ALK） in non-small cell lung cancer （NSCLC）[J]. Mol Cancer,2018,17（1）：52. doi:10.1186/s12943-018-0810-4.PMID: 29455675; PMCID: PMC5817728.

　　2.中国临床研究申报现状

　　目前国内正在进行中的 ALK 抑制剂临床研究有 60 余项，包括国际多中心研究超过 20项。其中，值得关注的Ⅲ期临床试验有阿来替尼（Alectinib）辅助治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌；劳拉替尼（Lorlatinib）治疗用于晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者一线治疗。国内的Ⅲ期临床研究有CT-707治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性Ⅲ期研究；TQB3139与克唑替尼对非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究；比较 WX-0593 片与克唑替尼治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌Ⅲ期临床研究。Ⅱ期国际多中心临床试验中，以及评价洛普替尼（Repotrectinib）在携带 ALK、ROS1 或 NTRK1-3 重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、 药代动力学和抗肿瘤活性的研究，由再鼎医药与 TP Therapeutics 联合申报，有望接替劳拉替尼作为兜底药物，并在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 初治患者中也有不错疗效。同时，克唑替尼、塞瑞替尼等生物仿制药的相关生物等效性研究也在进行中。

　　3.简评

　　作为国内肺癌第一大融合靶点药物的研发，中国的国内研究已经赶上了国际研究的步伐，在第四代 ALK TKI 研究中也可以看到中国医药企业的身影。但是由于 ALK 融合的患者数量较少，在晚期 NSCLC 中也仅有 5%的患者，如此多的正在开发的产品，如果没有疗效和安全性上的优势，进行开发并获得成功的难度较大