【前沿编译】乳腺间叶性病变（上）

导

读

2023年1月William J Anderson和Christopher D M Fletcher在Histopathology上发表综述《Mesenchymal lesions of the breast》，综述中总结了一些最常见或诊断存在困难的乳腺间叶性肿瘤的主要临床病理特征、鉴别诊断，强调了免疫组化和分子检测的最新进展和作用。（doi.org/10.1111/his.14810）

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全文包括：（1）韧带样纤维瘤病（2）肌纤维母细胞瘤（3）结节性筋膜炎（4）隆突性皮肤纤维肉瘤（5）假血管瘤样间质增生（6）脂肪瘤（7）血管脂肪瘤（8）非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（9）乳头平滑肌瘤（10）血管瘤（11）血管瘤病（12）原发性血管肉瘤（13）放疗后非典型血管增生、放疗后血管肉瘤和放疗后肉瘤（非特指）（14）骨外骨肉瘤。

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韧带样纤维瘤病

韧带样纤维瘤病（desmoid fibromatosis）是一种局部侵袭性纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤，具有局部复发倾向，可散发或与家族性腺瘤性息肉病（FAP）相关，常常表现为质硬肿块，临床上可能会误诊为癌。大体上呈棕褐色或灰白色，界限不清。镜下肿瘤细胞呈长而宽广的束状排列，梭形细胞形态温和，核尖细，通常无显著的核分裂（图1）。肿瘤浸润性生长，常见陷入的乳腺上皮细胞和淋巴细胞浸润，间质内存在明显的中等大小的血管，有时可见瘢痕样胶原和间质黏液样变。免疫组化：SMA不同程度阳性，desmin偶见阳性；β-catenin常核阳性（80%），表明肿瘤中存在CTNNB1热点突变（外显子3）或APC失活（10%），导致WNT信号通路激活。虽然β-catenin对于诊断很有帮助，但是β-catenin核表达不仅仅见于韧带样型纤维瘤病，还可见于化生性癌（23%）和叶状肿瘤的间质细胞（良性：94%；恶性：57%）。

韧带样型纤维瘤病最重要的鉴别诊断是纤维瘤病样化生性癌：存在上皮样细胞、典型癌的区域（浸润或原位）、显著异型性以及表达角蛋白支持纤维瘤样化生性癌的诊断。当怀疑化生性癌时应做免疫组化，包括p63和多种角蛋白，比如，广谱角蛋白/MNF116（最敏感）、CK5/6、34βE12、Cam5.2和AE1/AE3，可以局灶性表达或一两个标记表达。疤痕组织虽然可以类似于纤维瘤病，但更可能是一种继发性改变，比如脂肪坏死、炎症、异物巨细胞反应，而这些改变也可以出现在纤维瘤病再切除后，鉴别起来非常困难，疤痕组织通常β-catenin阴性。淋巴细胞性（糖尿病性）乳腺病偶尔表现为具有显著胶原间质的肿块，但与纤维瘤病鉴别并不困难，β-catenin也呈阴性。由于纤维瘤病的局部复发难以预测，可能与潜在的遗传学改变密切相关，而不是与切缘情况相关（相关性较差），应避免根治性切除和阳性边缘再次切除。

图1 韧带样纤维瘤病，表现出广泛的束状

排列的梭形纤维母细胞，缺乏显著异型性

和核分裂，细胞束被明显的线性血管分隔。

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肌纤维母细胞瘤

肌纤维母细胞瘤（myofibroblastoma）是一种良性的肌纤维母细胞性肿瘤，最早在乳腺被提及，当发生于其他部位时被称为乳腺型纤维母细胞瘤。常表现为浅表局限性无痛肿块，因此易误诊为纤维腺瘤。组织学检查纤维母细胞瘤通常境界清楚，但无包膜，瘤细胞呈梭形，形态一致，核卵圆形，胞质较少，淡染，排列成束状，纤维性间质中伴有明显的带状绳索样或玻璃样变胶原（图2）。病变中常混有脂肪、肥大细胞成分。肌纤维母细胞瘤存在几种亚型：根据细胞成分（如脂肪瘤样亚型）、细胞形态学（如上皮样亚型、非典型亚型）或者间质（如黏液样亚型、胶原化亚型）划分。

免疫组化：CD34弥漫阳性，desmin多灶性阳性。约90%的病例由于包含Rb1的13q14缺失，致使Rb表达缺失，该改变同样出现在与肌纤维母细胞瘤形态学和免疫组化特征具有重叠的肿瘤——梭形细胞脂肪瘤（spindle cell lipoma，SCL）和富于细胞性血管纤维瘤（cellular angiofibroma）中，三者均属于“13q家族肿瘤”。SCL可以发生于乳腺，但细胞更稀疏，细胞束更少。假血管瘤样间质增生（pseudoangiomatous stromal hyperplasia，PASH）也包含纤维母细胞/肌纤维母细胞，但其界限不清，细胞呈长梭形，并存在PASH典型的假血管间隙区域。孤立性纤维性肿瘤（Solitary fibrous tumour，SFT）具有纤维母细胞表型且表达CD34，偶尔与肌纤维母细胞瘤有重叠，但其通常是无结构排列的而不是束状排列，且STAT6阳性。

图2 肌纤维母细胞瘤，肿瘤

具有束状生长模式和胶原性

间质。肿瘤细胞梭形，形态

一致，核卵圆形，胞质淡嗜

伊红色，肥大细胞散在分布。

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结节性筋膜炎

结节性筋膜炎（nodular fasciitis）是另一种可以发生于乳腺的良性纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤，最常发生于青年/中年患者乳腺外侧象限的皮下。常表现为小而快速生长的肿块，具有自限性，可自行消退。镜下，结节性筋膜炎由梭形的纤维母细胞组成，排列成疏松的束状，呈羽毛样或“组织培养样”外观（图3）。梭形细胞胞质淡嗜伊红色，核一致无异性，可见小核仁，核分裂活跃但无病理性核分裂象。间质可胶原化或黏液样变，伴局灶微囊性变。常见红细胞外渗和散在淋巴细胞浸润。结节性筋膜炎内通常无乳腺上皮，边缘可见浸润性生长。免疫组化：SMA阳性，角蛋白和p63阴性，有助于排除化生性癌。USP6基因融合（主要是MYH9::USP6）是结节性筋膜炎的特征性分子生物学改变，对于难以诊断的病例，通过FISH或其他分子检测评估USP6重排有助于鉴别诊断。

图3 结节性筋膜炎，结节性

筋膜炎含有疏松束状排列的

纤维母细胞/肌纤维母细胞，

呈组织培养样外观，间质内

常见散在淋巴细胞浸润、

红细胞外渗，偶见微囊性变。

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隆突性皮肤纤维肉瘤

隆突性皮肤纤维肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）可发生于乳腺和腋窝的皮肤组织。组织学类似于其他部位，表现为片状相对一致的梭形细胞呈明显的席纹状结构，脂肪细胞蜂窝状浸润。大多数DFSP具有t（17;22）（q22;q13）的遗传学改变，引起致瘤性COL1A1::PDGFB基因融合，FISH检测可以确认PDGFB重排。近期发现了另一种融合变体（COL6A3::PDGFD），该融合在乳腺DFSP中更多见，从而影响了PDGFB FISH的敏感性。

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假血管瘤样间质增生（PASH）

PASH是一种肌纤维母细胞增生性病变，被认为与对激素刺激的异常反应有关。PASH通常偶尔被发现于另一种乳腺病变的毗邻区域，一些病例也可以表现为肿块（肿块形成或结节性PASH）并类似于肿瘤。镜下见一致的肌纤维母细胞增生伴胶原性间质，常与终末导管小叶单位密切相关（图4）。肌纤维母细胞常表现为相互吻合的裂隙样间隙，有点类似于血管性病变（因此被称为假血管瘤样），但腔内无红细胞或内皮细胞衬覆。某些区域可见梭形细胞明显聚集，被称为束状或富于细胞性PASH。免疫组化：SMA、CD34和desmin呈不同程度阳性，常表达PR，内皮标记CD31和ERG阴性。

肌纤维母细胞性间质增生（Myofibroblastic stromal hyperplasia，MSH）是一种近期发现的良性肌纤维母细胞增生，与PSH有一定重叠，影像学上可看到肿块。在MSH中，肌纤维母细胞常累及小叶间质，并聚集在上皮细胞周围，但无PASH特征性的假血管样生长模式。

图4 假血管瘤样间质增生（PASH），

纤维性背景中存在形态温和的肌纤维

母细胞不明原因的增生，细胞稀疏地

排列在空腔周围，类似于血管增生，

但无内衬血管内皮。

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脂肪瘤

脂肪瘤（lipoma）是由成熟脂肪组织构成的良性肿瘤，细胞无异型。如果病变无包膜，将很难与乳腺的正常脂肪组织区分，需要结合临床及影像检查。如果出现细胞核异型，需通过免疫组化MDM2和CDK4和/或FISH检测MDM2有无扩增排除非典型脂肪瘤样肿瘤（atypical lipomatous tumour，ALT）。良性脂肪瘤偶尔可见明显的灶性脂肪坏死和巨噬细胞浸润，使病变呈现更加多样的细胞学表现，如果行MDM2免疫组化检测，需注意巨噬细胞MDM2常常阳性。

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血管脂肪瘤

血管脂肪瘤（angiolipoma）是另一种良性脂肪细胞肿瘤，最常发生于四肢（尤其是前臂），病变常常多发并伴有疼痛。在乳腺，血管脂肪瘤可发生在表浅位置或实质内，表现为可触及的肿块或乳腺影像学异常。大体上，血管脂肪瘤类似其他脂肪细胞性肿瘤，分叶状，切面棕黄色。显微镜下表现为境界清楚、有包膜的肿块，由成熟脂肪细胞和毛细血管大小的血管构成（图5）。病变周围的血管更为突出，常含有纤维蛋白微血栓，内衬温和一致的内皮细胞。

值得注意的是，脂肪细胞和血管成分所占比例差异较大，当血管占主要成分时，容易与单纯性血管病变（比如血管肉瘤）混淆，尤其在快速活检的情况下。然而，与血管肉瘤相比，血管脂肪瘤缺乏浸润性生长、核异型和多层排列。另一方面，脂肪细胞占优势的血管脂肪瘤需要与ALT鉴别，ALT具有显著的核异型和深染，脂肪细胞大小不一，间隔纤维化（见非典型脂肪瘤样肿瘤）。近期，全外显子组测序发现，大多数（~80%）血管脂肪瘤存在PRKD2突变。这些突变等位基因出现频率低，但始终涉及与癌驱动基因一样的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶D2的激酶结构域。

图5 血管脂肪瘤，由脂肪细胞和

毛细血管大小的血管混合构成，

血管衬覆温和一致的内皮细胞，

特征性的含有纤维蛋白微血栓。

当血管成分占优势时，血管脂肪

瘤类似于真血管病变。

参考：

Anderson WJ, Fletcher CDM. Mesenchymal lesions of the breast. Histopathology. 2023 Jan;82(1):83-94. doi: 10.1111/his.14810. PMID: 36482275.

编译

张允硕 住院医师

上海长海医院病理科

审校

蒋慧 副主任医师

海军军医大学附属长海医院病理科副教授

颜红柱 副主任医师

上海市第七人民医院病理科主任

本文系NGDP新病理团队编译