分子时代学病理-非脑膜上皮性中枢神经系统肿瘤新进展（三）

已有病种的新认识

横纹肌肉瘤

文献中只有极少数中枢神经系统横纹肌肉瘤详细组织病理学特征和分子特点的报道。如软组织中一样，中枢神经系统原发腺泡状横纹肌肉瘤具有涉及PAX3和FOXO1基因的融合。有证据表明，这一融合导致肿瘤细胞表达Olig2，因此导致中枢神经系统横纹肌肉瘤诊断困难。

有FOXO1或PAX3融合的中枢神经系统原发腺泡状横纹肌肉瘤一般发生于儿童及年轻人，表现为松果体（3例）或后颅窝肿物（1例）。发生于松果体时，伴肌源性分化的儿童肿瘤需鉴别非典型畸胎瘤样/横纹肌样肿瘤、髓母细胞瘤伴异源性分化、伴横纹肌母细胞肉瘤成分的畸胎瘤、松果体始基瘤（pineal anlage tumors）、伴横纹肌母细胞分化的松果体母细胞瘤。结合临床、组织学及免疫组化，可以得出明确诊断。

图5.颅内原发横纹肌肉瘤。低分化肿瘤细胞、呈片状结构；有肌源性分化；有PAX3融合的病例中，免疫组化Olig2阳性表达；免疫组化myogenin阳性。

具有分子证据的该肿瘤预后数据极少，尚需进一步研究。第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中，对中枢神经系统原发横纹肌肉瘤提出了下述基本诊断标准：1）恶性原始肿瘤，至少局灶免疫组化证实有骨骼肌分化谱系；2）无非横纹肌肉瘤的成分。诊断困难的病例中，需证实有FOXO1基因融合。

脊索瘤

最新版本的世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类方案中，脊索瘤属于特殊类别，且明确有四种独特临床病理类型：经典型，软骨样，去分化（以往认为是经典型脊索瘤放疗后的恶性进展），SMARCB1缺失的低分化脊索瘤。

最后一种类型主要见于儿童，但年龄1-42岁不等；女性少多见（男女之比1.5:1）。该肿瘤主要位于颅底（64%），但也可见于骶尾部（27%），更罕见的情况下见于脊柱的可活动区（9%）。组织学上，为上皮样细胞或梭形细胞呈有黏附的片状，伴软骨黏液样间质，无空泡状细胞。有报道称，部分病例有经典形态、且INI1表达缺失，但还并不确定这时候是否与低分化脊索瘤为相同临床病理类型。结合免疫组化brachyury表达、INI1表达缺失，可以作出诊断。有证据表明，SMARCB1缺失的低分化脊索瘤预后差，转移几率高（30%）、死亡率高（43%）。

图6.SMARCAB1缺陷型脊索瘤。上皮样细胞，梭形细胞；免疫组化brachyury阳性，INI1表达缺失。

目前为止，中枢神经系统肿瘤DKFZ分类方案（版本12.5）中还没有针对该肿瘤的甲基化分类。不过，最近对SMARCB1缺失型中枢神经系统肿瘤的研究发现SMARCB1缺陷型低分化脊索瘤为独特的一类。第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中，对脊索瘤提出了下述基本诊断标准：1）位于中轴骨部位，2）有黏附性的空泡状细胞形成分叶状、背景为黏液样或软骨样基质；3）免疫组化brachyury阳性。对于上皮性/实性形态者，必须检测SMARCB1（INI1）是否缺失来证实低分化脊索瘤的诊断。

新兴病种

硬脑膜血管平滑肌瘤

软组织的血管平滑肌瘤已广为人知，中枢神经系统肿瘤第五版世界卫生组织分类方案中将其归为周细胞性（血管周细胞性）肿瘤。文献中有硬脑膜海绵状亚型血管平滑肌瘤的报道，且最近有研究对其临床影像学特征和分子特征进行了综合分析。

硬脑膜血管平滑肌瘤的临床表现及影像学特征与软组织血管平滑肌瘤相似，前者如多见于30-60岁成人，后者如T2加权相表现为高信号密度，注射造影剂后表现为较强增强。部分病例有p.Gly41Cys GJA4突变，这一特点最近在不同器官（肝脏、皮肤、眼眶、软组织）的其他血管性病变中已有报道。此外，DNA甲基化结果表明硬脑膜血管平滑肌瘤的确属于表观遗传学有独特之处的一组病变，且与软组织血管平滑肌瘤、其他血管肿瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、脑膜瘤有所不同。由于该肿瘤位于硬脑膜，且有独特甲基化表现，因此可能应该将这一良性肿瘤命名为“硬脑膜血管平滑肌瘤”。尚需进一步研究来证实是否应将其纳入下一版的中枢神经系统肿瘤世界卫生组织分类。

图7.硬脑膜血管平滑肌瘤。管壁厚薄不一的扩张血管腔形成海绵状结构，部分区域可见肌细胞在血管周围形成同心圆状排列；管腔衬覆血管内皮细胞，免疫组化CD34阳性；管壁的肿瘤细胞弥漫阳性表达h-caldesmon。

NTRK重排的梭形细胞肿瘤

多种中枢神经系统肿瘤及软组织肿瘤中已确定有NTRK基因融合，暂定肿瘤类型“NTRK重排的梭形细胞肿瘤”已纳入2020年版世界卫生组织软组织肿瘤分类。由于该肿瘤和很多其他软组织病种存在组织病理学和分子特征的重叠，因此关于其谱系和命名其实还有争议。

文献中关于中枢神经系统原发NTRK重排梭形细胞肿瘤的报道较为罕见。最近有包括软组织和中枢神经系统病例在内的文献证实二者的组织病理学、免疫表型、分子特征相似，即共表达CD34和S100、且有CDKN2A纯合型缺失的梭形细胞肿瘤，并有独特的甲基化表现。该肿瘤主要见于儿童和年轻人。最近也有研究发现所有部位的NTRK重排梭形细胞肿瘤都有相似特征，因此可能很多并未被诊断出来。下一版的中枢神经系统肿瘤世界卫生组织分类中是否有该肿瘤的一席之地，还需更多研究。

图8.NTRK重排梭形细胞肿瘤。肿瘤侵及脑实质，梭形细胞增生，免疫组化弥漫阳性表达CD34，强阳性表达S100。

小结

目前有几种间质性非脑膜上皮性肿瘤是通过特殊的分子改变来定义的，且部分仅见于中枢神经系统。就此问题来说，第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类相比此前版本来说有了显著改变。通过特殊基因改变和DNA甲基化诊断检测，诊断的精准性进一步提高。

该组肿瘤体现了我们对中枢神经系统肿瘤生物学特征复杂性的深入了解。不过，对该组肿瘤还需进一步研究，比如：与中枢神经系统外相应肿瘤进行比较；更加详尽的定义该组肿瘤的临床和影像学特征、精准掌握该组肿瘤的预后；确定相关分级方案以采取合适治疗方案。

本文来源：华夏病理网微信公众号（ID：HPIN2006）