病理避坑指南-表达上皮标记的表浅间质性肿瘤（一）

简介

细胞角蛋白（cytokeratins,CK）和上皮膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA,也称为MUC1）都是上皮分化的敏感标记。不过，大量研究表明，CK的表达并不局限于上皮性肿瘤，部分肉瘤（如滑膜肉瘤、上皮样肉瘤）也会至少有部分上皮分化，表现为某些CK的表达；另一方面，某些正常间质细胞就可以表达EMA，如神经束膜细胞、脑膜细胞。

近些年，病理研究确定了很多新的间质性肿瘤类型，其中有些会出现CK的异常表达。有鉴于此，瑞士巴塞尔大学医学专家Andrei等人在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，介绍了表浅软组织和皮肤中某些表达上皮标记的间质性肿瘤关键特征，并重点介绍了其诊断标准和可能存在的陷阱，具体涉及：肌上皮肿瘤，上皮样肉瘤，软组织巨细胞肿瘤/黄色瘤样上皮性肿瘤、表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤、PRDM10重排软组织肿瘤、神经束膜瘤。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

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肌上皮肿瘤

肌上皮瘤和肌上皮癌常见于涎腺，但也可发生于软组织和骨。与发生于涎腺时相似，软组织的肌上皮肿瘤形态学及免疫组化也具有异质性，且此时诊断恶性的形态学标准有很大不同：涎腺肿瘤中的恶性依据是存在浸润性生长，而软组织肿瘤中则是根据细胞学非典型表现和核分裂活性高、肿瘤性坏死而做出。

软组织肌上皮肿瘤最常见于四肢的皮下，但几乎所有解剖部位均可出现。患者年龄分布宽泛，从儿童至老年人均可出现，无性别差异。大部分患者表现为无痛、生长缓慢的皮肤或皮下肿物，但也有较大病变、伴疼痛的报道，且病变较大者更可能为恶性。儿童肌上皮肿瘤罕见，但这一年龄组病例的恶性几率更高。

大体上，该组肿瘤的边缘几乎均为界清表现，但镜下常见边缘呈浸润性、或有卫星结节。形态学一般为上皮样细胞和梭形细胞的混合，排列呈网状、小梁状、巢状，常伴黏液样、软骨样、胶原性间质。儿童病例中，大部分以上皮样形态为主。部分肿瘤生长方式主要为单细胞。其他罕见细胞学特征还有：浆细胞样，胞质透明或空泡状，横纹肌样形态。约10%的病例有软骨或骨分化；具有导管分化的肌上皮肿瘤可称为软组织/皮肤的混合瘤。

图1.软组织的良性肌上皮肿瘤。（A）低倍镜下表现为多结节状；（B）瘤细胞为上皮样形态，背景为纤维黏液样间质；（C）尽管大体一般界清，但该肿瘤无包膜，且镜下可见边缘呈浸润性、或有卫星结节；（D）具有导管分化（箭头所示）的肌上皮肿瘤，可称为软组织的混合瘤。

肌上皮癌有中等至重度细胞学非典型，细胞核空泡状并有显著核仁；核分裂活性高，常见坏死。少数肌上皮癌细胞形态为圆形，尤其儿童患者、但并非一定如此。

图2.肌上皮癌。瘤细胞为上皮样形态，细胞核有非典型，核分裂计数高；一般会有坏死（本例未示）。

实际工作中需免疫组化来确定肌上皮分化，但肌上皮标记的表达一般不一。大部分（>90%）病例会有广谱CK和S100的共表达。EMA阳性的变化更大，具体比例19%-79%不等；GFAP的阳性率27%-54%不等。P63也并不总是阳性，肌上皮瘤中的阳性率23-70%，肌上皮癌中的阳性率7-40%。还有少数肌上皮癌会有SMARCB1的细胞核阳性表达缺失。圆细胞形态的肌上皮癌可表现为CD99的细胞膜阳性，但其程度要比Ewing肉瘤弱，可能有助于鉴别诊断。一般建议用一组包括广谱CK（AE1/AE3）和/或EMA、S100、GFAP在内的标记来确定肌上皮分化。具有PLAG重排的肿瘤一般免疫组化PLAG1阳性。

图3.肌上皮肿瘤表达广谱CK（左）和S100（右）；下方为图2中的肌上皮癌对应免疫组化。

从遗传学角度来说，肌上皮瘤和肌上皮癌中约50%存在EWSR1基因的重排，部分病例则有FUS重排；目前也报道过诸多融合配体，具体如POU5F1、PBX1、ZNF444。无EWSR1重排的病例中，曾报道过SMARCB1的纯合性缺失。发生于皮肤的部分（37-72%）混合瘤会有PLAG1的重排。

曾有研究报道过基因型和表型之间的相关性：EWSR1-POU5F1易位肿瘤的特征是上皮样细胞、胞质透明、呈巢状生长，而EWSR1-PBX1融合者则细胞形态温和、背景为致密硬化性表现。EWSR1-PBX3融合的肿瘤常表现为黏液样及胶原性背景中呈巢状排列，且有显著的、血管周围的淋巴细胞浸润。

还有部分病例叫做皮肤合胞体型肌上皮瘤（cutaneous syncytial myoepithelioma），临床表现为上肢皮肤的小病变。该组肿瘤多见于男性，虽然好发于上肢，但分布部位较为广泛。临床表现为真皮内、无痛性肿物。该肿瘤境界清楚，呈实性生长，间质稀少。瘤细胞呈组织细胞样至梭形表现，胞质淡染、嗜酸性。该组肿瘤具有EWSR重排，但免疫表型稍有不同：一般表达EMA和S100，而CK表达不一致。

由于肌上皮肿瘤特征性的形态学表现，因此其鉴别诊断范围较广。骨外黏液样软骨肉瘤（extraskeletal myxoid chondrosarcoma）是形态学与免疫组化和肌上皮肿瘤最为相似的病种，但骨外黏液样软骨肉瘤的EMA和S100仅为局灶阳性，且一般不表达CK。这两种肿瘤中均常见EWSR1易位，但查见重排（如NR4A3）则是骨外黏液样软骨肉瘤的特征。

骨化性纤维黏液样肿瘤（ossifying fibromyxoid tumor）形态学上也可能类似肌上皮肿瘤：该肿瘤也见于成人四肢，一般在肿瘤周边有部分包绕的化生性骨；免疫组化方面，该肿瘤表达S100，程度不等的表达CK和GFAP。不过，骨化性纤维黏液样肿瘤形态学方面不管是结构、还是细胞形态，相对肌上皮肿瘤来说都更为单一。此外，遗传学检测有助于鉴别：肌上皮肿瘤为EWSR1基因重排，骨化性纤维黏液样肿瘤为PHF1重排。中轴外及转移性脊索瘤在形态学与免疫组化方面和肌上皮肿瘤也可出现显著重叠，但该肿瘤极为罕见。同时脊索瘤表达brachyury。年龄较大的患者中，肌上皮癌必须注意鉴别转移癌，此时需结合临床。儿童的肌上皮癌因为可以表现为圆细胞形态、具有EWSR重排，因此必须注意鉴别恶性横纹肌样肿瘤、未分化小圆形细胞肉瘤谱系中的诸多病种，后者如Ewing肉瘤；此时检测融合配体非常关键。皮肤合胞体型肌上皮瘤则需鉴别上皮样纤维组织细胞瘤、幼年性黄色肉芽肿、Spitz痣。（未完待续）

本文来源：华夏病理网微信公众号（ID：HPIN2006）