【病例分享】ALK阳性大B细胞淋巴瘤

病史介绍

临床表现

男，31岁，颈部淋巴结肿大。

大体所见

右颈部淋巴结穿刺活检标本，灰白条索样组织3条，体积：0.6cm×0.3cm×0.1cm。

镜下形态

图1

低倍镜下可见少许游离肿瘤片状分布。

图2

高倍镜肿瘤细胞黏附性差，胞浆嗜碱性，细胞异型性明显，细胞核偏位，可见大核仁，可见较多凋亡。

图3

高倍镜下瘤细胞弥漫分布，细胞黏附性差，胞浆嗜酸性、核偏位。

图4

免疫组化显示瘤细胞不表达CD20。

图5

免疫组化显示瘤细胞不表达CD3。

图6

免疫组化显示瘤细胞CD30阴性。

图7

免疫组化显示瘤细胞表达PAX5。

图8

免疫组化显示肿瘤细胞弥漫表达ALK，胞浆着色

免疫组化结果

阳性：ALK，Pax5，EMA，CD138，CD79a（弱 ）

阴性：CD20，CD3，CD30

最终诊断

ALK阳性大B细胞淋巴瘤。

讨论

定义

ALK阳性大B细胞淋巴瘤（ALK LBCL）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，具有浆母细胞/免疫母细胞形态和ALK融合蛋白的表达。

ICD-0编码：9737/3

临床特点

(一)流行病学

1.发病率：罕见，占所有大B细胞淋巴瘤不足1%。

2.发病年龄：发病年龄谱系广，从9-85岁均可发病，中位发病年龄35-38岁。

3.性别：男女比例约3.4：1。

(二)部位

肿瘤通常累及淋巴结，约20%的病例累及纵隔或结外。骨髓、胃肠道、肝脏、皮肤和骨骼相对容易受累。

(三)症状

患者可能表现为无症状淋巴结肿大，也可能有肿块引起的症状。大约有一半到三分之二的患者有B症状（不明原因持续发热，＞38℃；不明原因的体重减轻，6 个月内体重减轻>10%；盗汗）。血清乳酸脱氢酶和β -2微球蛋白水平普遍升高。患者可能有局部或广泛传播的疾病。25-35%的患者骨髓分期评估呈阳性，三分之二的患者具有较高的国际预后指数。

发病机理

染色体2p23上涉及ALK的易位、倒位和插入在发病机制中起重要作用。共描述了10个分子改变，目前已知ALK易位的7个伴侣，t（2;17）（p23;q23）涉及 CLTC是最常见的。ALK 是一种酪氨酸激酶，它被这些分子改变持续性地激活。活化的 ALK 触发许多参与转化、生长和抑制凋亡的细胞信号通路，包括 JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK/ERK 和磷脂酶C γ 2 （PLCG2）通路。 约50%的病例发生MYC扩增或获得。

病理特征

镜下特征：ALK LBCL 通常弥漫性地取代正常结构，但在淋巴结中，三分之一的病例表现为淋巴窦受累。肿瘤细胞形态单一，体积大，胞浆中含有丰富的嗜双色性细胞。这些细胞可以有位于中心的大核仁，类似于免疫母细胞；或者可以有丰富的细胞质，细胞核偏位，类似浆母细胞。罕见的瘤细胞表现为间变性特征，可出现巨大的RS样细胞。 细胞凋亡与核分裂象较多。坏死出现在约20%的病例中。

免疫组化方面，肿瘤细胞ALK 阳性，染色模式与ALK重排类型相关，以细胞质颗粒状染色最常见。

肿瘤细胞具有浆母细胞免疫表型，浆细胞标志物如CD138、MUM1、BLIMP1和XBP1阳性。CD20通常是阴性的，但也可以是可变的，在10-15%的病例中呈弱阳性。瘤细胞还表达EMA、BOB.1、OCT-2、CD45RB（可弱）、胞浆免疫球蛋白（IgA>IgG; lambda>kappa）、MYC和磷酸化STAT3。CD4、CD10、CD38、CD43和/或CD57在40-50%的病例中被报道，但通常是可变的和/或弱的。罕见情况下，病例可表达PAX5 （~20%），CD79a （~20%），BCL6 （~20%），CD15 （~20%），CD30（~15%）和角蛋白（~15%）。没有证据表明感染EB病毒或卡波西肉瘤相关疱疹病毒/人类疱疹病毒8（KSHV/HHV8）。

图9

ALK阳性大B细胞淋巴瘤。肿瘤（视野右侧）部分取代了淋巴结实质。

图10

ALK阳性大B细胞淋巴瘤。肿瘤细胞广泛取代淋巴结结构，肿瘤细胞具有浆母细胞的特征，丰富的嗜酸性胞浆和细胞核偏位。

图11

ALK阳性大B细胞淋巴瘤。肿瘤细胞体积大，核位于、空泡状，核仁明显，细胞质丰富。

图12

ALK阳性大B细胞淋巴瘤。ALK免疫组化显示肿瘤细胞于窦内生长。

诊断标准

基本标准：大细胞形态；浆母细胞免疫表型（浆细胞相关标志物如CD138、MUM1、BLIMP1、XBP1阳性和CD20阴性/弱阳性）；ALK阳性。

理想标准：ALK基因改变，与EBV无关。

预后、预测

患者接受全身化疗，通常为CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松） 方案。由于这些肿瘤通常为CD20阴性，因此不建议使用美罗华。ALK抑制剂很可能在未来的治疗方案中发挥作用，但目前使用ALK抑制剂的经验并不多。

ALK LBCL患者的中位总生存期为<2年，5年总生存率为28%。儿童和局部疾病患者生存率较高。老年患者、晚期患者和合并淋巴结和结外疾病患者预后较差。

鉴别诊断

ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤：通过存在Hallmark细胞和CD30弥漫性强阳性来鉴别；两者其他形态学和免疫组化有重叠（淋巴窦受累，ALK和EMA阳性）。

浆母细胞性淋巴瘤：两者肿瘤细胞形态一致，浆母细胞性淋巴瘤EBER原位杂交阳性，ALK和HHV8阴性。

HHV8阳性弥漫大B细胞淋巴瘤：肿瘤细胞同时表达HHV8和EBER，ALK和MUM1/IRF4阴性。

参考：

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1、Ioachim's Lymph Node Pathology, 5th edition.

2、Delsol G, Lamant L, Mariamé B, et al. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2; 5 translocation. Blood. 1997 Mar;89(5):1483-90.

3、Onciu M, Behm FG, Downing JR, et al. ALK-positive plasmablastic B-cell lymphoma with expression of the NPM-ALK fusion transcript: report of 2 cases. Blood. 2003 Oct;102(7):2642-4.

4、Stachurski D, Miron PM, Al-Homsi S, et al. Anaplastic lymphoma kinase-positive diffuse large B-cell lymphoma with a complex karyotype and cryptic 3' ALK gene insertion to chromosome 4 q22-24. Hum Pathol. 2007 Jun;38(6):940-5.

5、Laurent C, Do C, Gascoyne RD, et al. Anaplastic lymphoma kinase-positive diffuse large B-cell lymphoma: a rare clinicopathologic entity with poor prognosis. J Clin Oncol. 2009 Sep;27(25):4211-6.

6、Rossky PJ, Walker GC. Retrospective. Paul F. Barbara (1953-2010). Science. 2010 Nov;330(6008):1191.

7、Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. Identification of a novel fusion, SQSTM1-ALK, in ALK-positive large B-cell lymphoma. Haematologica. 2011 Mar;96(3):464-7.

8、Valera A, Colomo L, Martínez A, et al. ALK-positive large B-cell lymphomas express a terminal B-cell differentiation program and activated STAT3 but lack MYC rearrangements. Mod Pathol. 2013 Oct;26(10):1329-37.

作者

高宇慧 住院医师

陕西省西安市红会医院病理科

西临床病理 住培医师

审校

吴建锋 主治医师

附属西病理科