跟外科的小姐姐去云南晃悠了一周，途经丽江，泸沽湖和香格里拉。重庆人不能买丽江的鼓，因为丽江的鼓面是牛皮绷的。回重庆之后，它会受潮，就敲不响了。是不是在告诉我们，路过就好好路过，丽江的一切就留在丽江吧，别带回来了？
开始复更。今天的学习笔记是来自乳腺病理公众号上 章宜芬老师 的讲课，点击链接可跳转【理响云课堂】乳腺Paget病的病理诊断。感谢授课老师们的无私奉献。还是那句老话，我不生产知识，只是知识的搬运工。所有学习笔记仅供病理/临床医生内部学习使用，如果构成侵权，请联系我删除。
乳腺Paget病的定义
在2019年第五版WHO乳腺肿瘤的分类当中，对乳腺Paget病的定义是：在乳头乳晕区表皮内恶性腺性上皮细胞的增生。
乳腺Paget病比较少见，大概只占乳腺癌的1%-4%。主要发生在乳头乳晕区的湿疹样改变，随着病程的进展，可以累及到周围的皮肤。
男性、女性均可，更常见的是女性。发病年龄27-88岁，平均54-63岁，20%-30%发生在女性绝经前。
大多数是单侧的病变，也可以发生双侧的病变。
乳腺Paget病 临床特征
在临床上，患者常伴乳头瘙痒，疼痛，可见乳头乳晕区皮肤红色斑块，可有脱屑、渗出、结痂、破溃，甚至形成溃疡。有一些患者会出现乳头溢液。
也可有影像学的异常，或者摸到有乳腺的肿块（提示可能有浸润性癌的存在）。
2005年这篇文献对223例患者的症状和体征进行了总结，发现乳头的湿疹和溃疡最常见，大概占98%。
影像学可能会发现一些异常。包括乳头乳晕区皮肤的增厚。
左图患者有两年的病史，X线显示乳头乳晕区皮肤增厚，其下的乳腺组织里面也有比较明显的多形性钙化，最终的诊断实际上是乳腺Paget病合并浸润性癌。
右侧患者在B超上也能看到乳头乳晕区有增厚的一个区域，还有腋窝淋巴结的肿大。磁共振显示乳头乳晕区皮肤有一个高的信号影。该患者最终诊断是乳腺Paget病合并导管原位癌。
在1993年这篇文献对58例Paget患者的影像学表现进行了总结，发现大概有1/3的患者实际上并没有发现太多的异常。有24%存在乳头乳晕或者乳晕下的异常表现。有45%的患者可以看到明显的肿块或者钙化。
乳腺Paget病的大体表现
（这里肉眼观视频没有加载出来）肉眼观，外科医生和我们病理医生拿到标本都可能会看到乳头乳晕区有发红或者是脱屑结痂。有时候在送到我们科的标本当中，结痂有可能就已经被擦掉了，就看不到这个现象，但是能看到皮肤的不光整。
左上这幅图，周围乳头的皮肤还是比较正常的，但是靠近中央得区域，有明显的脱屑和发红的表现。左下这幅图是一个患者两年病程的乳头乳晕区改变，从最开始的只是乳头的发红、脱屑或者是糜烂，到随后有乳头的变形，乳晕区皮肤的改变，到最后乳头完全被破坏掉。右边这幅图我们看到病变可能只累及到乳头。随着病程的进展，可以累及到周围的乳晕区，乳头出现变形，最后甚至出现比较明显的溃疡，或者是有肿块的存在。
放几张Rosen乳腺病理学上的大体图片
A：局限于乳头表面的皮肤糜烂
B：Paget病扩散至乳晕，注意6点钟方向，皮肤下面的癌细胞引起皮肤凹陷
该病例累及乳头和乳晕以外的皮肤，5点钟方向有皮肤凹陷。
乳腺Paget病的镜下表现
镜下乳腺Paget病的特征性改变就是在表皮内出现比较大的细胞，这些大的细胞胞浆比较丰富、淡染，细胞核比较大，可以看到比较明显的核仁，可以有单个的，或者是有几个排列比较紧密的簇状结构，或者是形成腺样结构。这些细胞之间没有明显的细胞间桥，而周围正常的鳞状上皮有明显的细胞间桥的存在。
乳腺Paget病的免疫组化
免疫组化，主要是低分子量细胞角蛋白的表达，大多数情况下是阳性的。HER2 80%-90%是过表达的，ER、PR常常是阴性，但是在40%的MPD中ER可能会阳性，在30%的MPD中PR可能会阳性，还有一些标记可以出现不同程度的阳性，包括CEA，EMA，S100、GCDFP-15、P53和GATA3。
左图显示CK7把鳞状上皮内的肿瘤细胞比较明显的勾勒了出来，HER2也是2 的阳性表达。
举例
如图显示乳头区域的皮肤，我们可以看出有明显的角化，还有一些脱落和炎性渗出，局部区域有糜烂，局部区域鳞状上皮里面有核比较深染的大一点的细胞。
放大倍数可以看到，这些大的细胞核比较大，胞浆比较空淡。
放更大的倍数可以看到比较明显的核仁。这些细胞之间没有细胞间桥，而周围的鳞状上皮有比较明显的细胞间桥。
另外一个区域也可以看到角化过度，还有簇状的大的细胞分布在表皮内，也有单个的大细胞分布。
放大倍数，可以看这些细胞胞浆比较丰富，略嗜碱性，或者嗜双色性。放更大的倍数可以看出来它有明显的核仁。
免疫组化可以看出CK7把这些肿瘤细胞勾勒得非常清楚。HER2也是2 阳性。
P40肿瘤细胞阴性。S100在这个病例当中也是阴性。
也有一些乳腺Paget病CK 7和HER2是阴性的。2022年的一篇文献报导了一个病例，跟以前报导的CK7、HER2阴性的病例不一样，它底下没有伴发导管原位癌或者是浸润性癌。这个患者的表皮内可以看到有单个的或者簇状、胞浆比较丰富、淡染、细胞核比较大、核仁明显的肿瘤细胞分布，这些细胞GATA3和ER，但是CK7和HER2是阴性的，这也是乳腺Paget病。
浸润性乳腺Paget病
乳腺Paget病可以发生浸润。刚才我们看到乳腺Paget病都是位于基底膜以上的表皮内，它并没有突破基底膜。如果突破了基底膜，就是发生了浸润。
2019年WHO是这样说的：肿瘤细胞突破基底膜，呈单个或者小簇状在真皮内浸润，和上面表皮里面Paget细胞形态是一致的。
如果有伴发乳腺癌，二者是有明显分界的，也就是说它不是伴发的乳腺癌浸润到真皮和表皮形成的这样一个形态。
这种病例并不多见，在所有的MPD中，只占4%-8%。
如图显示，乳头区域有比较多的炎症细胞在真皮内浸润，表皮有些区域已经脱落了，形成糜烂，左下角表皮有增生，底下的导管上皮有一些增生性的改变，导管中间有坏死。
放大倍数看，有糜烂的区域，有比较多的慢性炎症细胞浸润，乳腺导管上皮有增生。
再放大倍数，发现有导管原位癌的存在。
在刚才看到比较厚的表皮区域，可以看到单个的、成团的肿瘤细胞在表皮内分布，未突破基底膜。
放大：肿瘤细胞胞浆比较丰富，核大，核仁比较明显。这是一个乳腺Paget病。
但是在局部区域，可以看到这样的细胞突破了基底膜到真皮内，这是一个Paget病伴有微小浸润的病例。
乳腺Paget病的发病机制
Paget病的发生在大多数的研究当中，提出了两个理论，一个是嗜表皮理论，第二个是转化理论。
嗜表皮理论认为，Paget细胞是乳腺肿瘤细胞沿着乳腺导管到乳管迁移过来的。它的理论依据是说95%的MPD的病例伴发了乳腺癌，不管是导管原位癌，或是浸润性癌。同时，Paget细胞的HER2是高表达的，跟底下的DCIS或者是浸润型癌的表现一致。
第二个理论就是转化理论，指的是Paget细胞是经过恶性转化的角质形成细胞，理论依据是说有一部分（高达13%）的MPD没有伴发乳腺癌。而且，观察发现，Paget细胞和Toker细胞具有形态学的相似性，有学者认为Toker细胞是MPD的前置病变，2019版WHO中也提到了这一假说。
Toker细胞
大约10%正常人群的乳头当中可以发现Toker细胞的存在。Toker细胞也是单个或者小簇地分布在表皮的基底部，偶尔可见于表皮的上半部。Toker细胞跟Paget细胞不太一样，Toker细胞比较温和，没有明显的异型，胞浆也是比较丰富淡染的，不含黏蛋白，而40%的Paget细胞是含有黏蛋白的。Toker细胞核不太大，核仁不明显，或者有些小的淡的核仁。
免疫表型跟Paget细胞有相似之处，比如说Toker细胞也有低分子量细胞角蛋白的表达，CK 7和CAM2.5的表达。Toker细胞会不同程度的表达ER PR，一般来讲，它的HER2是阴性的。同时呢，Toker细胞的CD138和P53也是阴性的。
Toker细胞的来源也有不同的学说，有人认为是胚胎期或者是出生后发育不全的乳腺分化过来的。还有一部分认为，是乳腺末端的导管细胞迁移而过来的，被认为是MPD的前驱病变。
左图能看到在靠近基底部有这种簇状的，或者是单个胞浆比较透亮、胞浆丰富的Toker细胞的存在，细胞核并不是太大，有小的一点核仁。右图示有的区域Toker细胞可能增生得比较明显。
Toker细胞的免疫表型：表达ER PR，CK7比较明显的阳性，HER2一般阴性。
乳腺Paget病的鉴别诊断
根据上面的形态和免疫表型，我们需要鉴别Bowen病（鳞状细胞原位癌）。因为它是鳞状细胞，所以它的高分子量细胞角蛋白P40和P63是阳性的，而低分子量细胞角蛋白一般是阴性的。
第二个鉴别诊断是恶性黑素瘤，尤其是在Paget细胞吞噬色素时，更容易跟恶性黑素瘤相混淆。所以，我们需要做恶性黑色素瘤的一组标记，因为有些Paget细胞也会表达S100。恶性黑色素瘤一般是CK阴性。
第三个鉴别就Toker细胞，它可以有增生，也可以非典型增生，但是它没有很明显的恶性的核特征，当出现非典型增生的时候，它的P53和CD138一般也是阴性，可以供鉴别。在大多数情况下Toker细胞的HER2阴性，ER阳性，也可以跟Paget细胞进行鉴别。
乳腺Paget病的分子改变
Paget病实际上没有特异性的分子改变，基因改变跟伴发癌的基因改变是相似的。在分子分型当中，HER2过表达亚型是最优势的亚型。跟正常皮肤相比，乳腺Paget病的活检标本当中，它会有一些上调的基因，其中跟乳腺癌相关的是cyp4z1、potee和foxa1基因的上调。
乳腺Paget病的分期
Paget病分期
如果不伴有任何的癌的存在，它就是一个原位Tis（Paget）。
伴发DICS，它还是个原位癌，那么就是既有DCIS又有Paget。
伴发浸润性癌，按照浸润性癌进行分期。
乳腺Paget病的治疗
治疗上主要是外科手术，或者是根据伴发的原位癌或者是浸润癌进行手术的选择。
乳腺Paget病的预后
一般来讲，单纯的MPD愈后比较好，如果有浸润也没有显示愈后不佳，研究没有发现过复发和死亡。如果是伴发了浸润性乳腺癌或者DCIS的MPD浸润性更强，生存率更差。总体的预后取决于分期。
小结
——The End——
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