（妇科相关）郭晓静老师-容易漏诊的宫颈胃型腺癌学习笔记
有句老话，叫“病理医生年龄越大，胆子越小”，宫颈胃型腺癌就是让我们心虚的一种疾病。我常常觉得，能顺利诊断出一个病，是要一些运气的成份在里面的。不断的学习，就是增加我们自己的运气，也是增加病人的运气和临床医生的底气。
今天的学习笔记是来自郭晓静老师《容易漏诊的宫颈胃型腺癌》。还是那句老话，我不生产知识，只是知识的搬运工。所有学习笔记仅供病理/临床医生内部学习使用，如果构成侵权，请联系我删除。
- 宫颈胃型腺癌采用HPV和细胞学双筛查，往往得到一个阴性的结果。
- 宫颈胃型腺癌呈内生性生长，肿块位置深，阴道镜不易发现，妇科医生难以取材。
宫颈鳞癌的病人往往症状是接触性出血。宫颈腺的病变，由于腺体能分泌，基本上都有流液。纳氏囊肿等的排液是粘稠的、拉丝状。胃型腺癌的排液是稀水样，水样的白带。宫颈和阴道是酸性的环境，是亲苏木素的，经过松木素染色以后呈蓝色，低倍镜下呈蓝压压的一片。但是胃型腺癌里面的唾酸粘蛋白要多于硫酸粘蛋白，里面成份不一样，所以患者症状是水样的白带。黄圈为小叶状增生，图上是AB-PAS染色，图下是AB染色。蓝的地方是正常的宫颈腺体，里边的是酸性粘液，染成蓝色。但是到了小叶增生、不典型小叶增生或者胃型腺癌，它里面的成份不一样了，它就没有那么蓝了。这是一个宫颈胃型腺癌的大体标本，呈多囊性，局部有隧道样的囊腔，局部宫颈管中上段颜色发黄，和周围宫颈组织颜色不一样。宫颈多囊一定是胃型腺癌吗？不一定，纳氏囊肿、子宫内膜异位症，隧道样腺丛A型，叶状增生，不典型小叶状增生都可以呈多囊性。所以如果能看到多囊，不要一下子就冲到胃型腺癌。术中冰冻怀疑胃型腺癌，做了全宫 双输卵管的切除。低倍镜下，我们可以看到这些蓝蓝粘液腺，分布在比较深的位置，一个小叶一个小叶的分布，它到底是不是癌？中间是有一个大的腺体，周围这些小的腺体跟小岛一样，围绕着大腺体，就像树叶状的增生一样，右下图所示腺体局部有点不规则。在冰冻当中，黄色箭头所指的腺体，和红色箭头所指的腺体，二者胞浆不太一样，仔细对比一下，红色箭头腺体的细胞还有异型。黄箭头所指相对正常的腺体，中间是粘液，核小，位于基底部，而红色箭头所指的腺体出现了复层化，甚至可以看见核仁，猛一看觉得红色箭头所指的腺体异型性不大，但是打高倍以后，还是可以看到清楚的异型的。低倍镜下，黄色箭头所指的腺体粘液和红色箭头所指的腺体粘液不一样，红色箭头所指腺体粘液有些发红，高倍镜下载红色腺体内找到了核分裂，甚至有病理性核分裂，当时高度怀疑癌，但是没有找着明确的浸润，不敢直接发癌。因为正常的宫颈的腺体也可看到核分裂，但是很少，一般看见核分裂的时候，一定要小心有没有癌的可能性。红色箭头所指腺体还能看到核仁。在我们病理诊断当中，如果能看到核仁，最多见的是反应性修复，哪里有炎症哪里就有修复，哪里有修复哪里就有核仁反应性的增生。另外一个，腺癌也可以看见核仁。还有就是怀孕和高级别累腺也可以看见核仁。当时冰冻报得比较保守，其实怀疑更重病变，因为它的腺体低倍镜下深度超过7mm，一般来说正常宫颈腺体不会超过7mm，而且里边有核分裂，但是浸润不是特别明确，所以报了宫颈小叶状增生，待石蜡广泛取材进一步评价。HPV无关的腺癌已经提上了临床研究，最常见的就是胃型腺癌。宫颈胃型腺癌前面还有两个概念，小叶状增生（良性）和宫颈内膜腺体不典型小叶状增生/胃型原位腺癌（癌前病变）。如何理解这三个概念和这三者之间的关系？一个病变从正常到癌，一般来说有一个过程，从正常到非典型增生到原位癌，然后再到癌。但是对于HPV无关的腺癌来说，有两种癌不存在前期病变，譬如说宫颈的透明细胞癌和中肾管癌，但是对于胃型腺癌，它存在前驱病变。胃型腺癌的前驱病变：良性病变，癌前病变。良性病变里边最常见的就是小叶状增生。癌前病变就是不典型小叶状增生，也就是原位腺癌。这一组病变，包括良性的，恶性的以及中间型的，都叫做宫颈的胃型腺性病变，表达的是胃型粘液，和正常的宫颈粘液是不一样，它的形态学类似幽门腺。要知道异常，首先要知道正常，知道了正常才可以对比异常。在胚胎发育过程当中，一般在胚胎的第七个月，宫颈的粘膜出现皱褶，第八个月的时候就可以证实宫颈产生酸性粘多糖，也就是临床上觉得黏糊糊的黏多糖。那对于我们镜下，一般来说它就是淡蓝色的粘液。宫颈除了鳞状上皮就是宫颈管的粘液腺上皮，它是一个内褶的系统，它相当于往里边翻，所以在这里边你找不到腺体的起源在哪里，就像中间是一个大的管子，周围围绕着小的管子。类似于剖开的甜瓜，里面瓤就相当于宫颈腺体。腺体除了覆盖宫颈管表面以外，还深入子宫颈的间质中，形成常的裂隙，但其深度一般不超过5mm（在两本专业书上写的是7mm）。如果超过这个范围，就要小心是不是有癌的可能性。图1/2，胃的结构，图4为正常的宫颈。低倍镜下，正常宫颈腺体呈蓝色，而胃幽门型腺体呈粉红色，二者里边粘液的成分是不一样的。另外，幽门腺的腺体核一般位于基底端，里边的粘液泡泡的，跟宫颈还是不太一样。图3是在活检当中给漏掉了一个胃型腺癌，左边腺体颜色和右边腺体颜色是不一样的。右边是正常的宫颈上皮，它发蓝，而左边胃型腺癌的腺体胞浆透亮，核没有在基底端，仔细看它还是有异形的。宫颈的粘膜也呈周期性的变化，如果雌激素增高，宫颈的分泌物多而稀薄，孕激素升高，宫颈的分泌物少而粘稠。什么叫不典型小叶状增生。如左图所示，中间有个大的管子，围绕大的管子周边，像个小岛屿一样，一片一片的，这就叫叶状增生。不典型小叶状增生，第一叶状结构不太明显，第二它膨大了。宫颈的小叶状增生跟刚才那片树叶一样，中间有一个管子，周围就像小叶瓣儿一样，是小叶状的增生，它的细胞往往是伴幽门腺的分化。宫颈小叶状增生一般位于宫颈管的上部，与女性生殖道多灶性的粘性病变是相关的。细胞核稍微有一点异形性，但是并不是特别大，胞浆类似幽门腺，嗜酸性，细胞界限清楚。非典型的小叶状增生和原位腺癌现在放在一起了。影像学往往示多囊性的病变，就像大波斯菊形，提示有小叶状增生。大波斯菊形：一瓣一瓣的，中间是一个裂隙，周围围绕它生长。叶状增生腺体出现的深度还可以比较深，这时候不要把它当成是癌。结构不典型：正常情况下，宫颈腺体是圆圆的，规则的光滑的，结构不典型指的是：图上1：腺体往里边长了；图上2：搭桥；图上3：乳头样；图上4：锯齿状。细胞不典型：细胞核增大，核轮廓不规则，明显核仁，染色质增粗，急性紊乱，偶见核分裂，腔缘处凋亡小体和/或核碎片。不典型小叶状增生可能与胃型腺癌有关，最好诊断为原位腺癌。图下：大的一个腺管，周围围绕着小叶状增生的腺体，细胞出现了异型，这就是不典型小叶状增生。2020年WHO将不典型小叶状增生和原位腺癌放在一起了，强调的是非浸润性生长，ICD-O编码：2，属于癌前病变。好发于子宫下段，细胞胞浆多，嗜酸，细胞界限非常清楚。间质中可见出棱出角的腺体，腺体不是圆形的了，不光滑了，染色变深，说明细胞有异型了。免疫组化：图左：Muc-6（黏蛋白染色）阳性。图中：P16阴性。图右：KI67高。我们虽然发了一个胃型腺癌高分化，但是它其实非常具有侵袭性，分化程度与恶性程度无关，往往出现深层间质浸润。另一个典型胃型腺癌病例，宫颈上段明显的一个肿物，浸润性生长，单个腺体，胞浆嗜酸，跟正常宫颈粘液腺体不一样，它没有那么蓝。微偏腺癌现在已经取消了，而是放在了胃型腺癌里边，作为胃型腺癌分化极好的一个特殊亚型。对于胃型腺癌，要看到明确的浸润才能诊断癌，黑色箭头所指的就是浸润的区域。不要觉得患者有阴道排液就直接冲到癌里边，前驱病变也可能造成，比如红色箭头所指的宫颈小叶状增生。HIK1083和MUC6被认为是经典的胃型黏液的免疫标志物，可用于胃型腺癌及其谱系病变的病理诊断。PAS/阿辛蓝染色是检测胃型黏液的一个非常有用的方法，正常宫颈黏液一般以酸性黏液为主，有时是混合性，由于病变中的胃型黏液是中性黏液，PAS染色会呈现深紫色/玫红色的染色效果。TP53是发生突变频率最高的基因，其次还有STK11等。另一个宫颈胃型腺癌的典型病例，临床病史：患者水样白带，宫颈肥大多囊状。不管是叶状增生，不典型小叶状增生不典型还是原位腺癌，都有一个相对完整的结构，原而本例结构明显异常，部分腺体甚至呈半截。用腺体的基膜完整性判断有无浸润（网状纤维染色或免疫组化的层联接蛋白抗体）根据肿瘤微环境来判断：浸润灶周围的间质反应：间质疏松水肿，淋巴细胞浸润或成纤维细胞的增生。用厚壁血管为参照物：正常宫颈管腺体深度一般不超过7mm，出现厚壁血管意味着腺体在比较深的位置。通常认为属于胃型腺癌的高分化形态，与HPV感染无关肿瘤主要由形状不规则的腺管组成，位置较深，分布杂乱不规则腺体通常侵及宫颈间质厚度的2/3以上，视为浸润多数腺体衬覆貌似良性的柱状细胞，富含黏液，核位于基底，核仁可，少数腺体衬覆异型细胞这个患者的宫颈也是多囊性，临床医生怀疑宫颈胃型腺癌。大体宫颈呈多囊性，切面局部偏黄。镜下：这些腺体的周边，有一些小小的细胞，这是子宫内膜的腺体，周围有一些间质细胞。内膜异位症伴粘液化生也可以呈多囊性。并非多囊性就一定是宫颈胃型腺癌。深在的纳氏囊肿、隧道样腺丛，宫颈子宫内膜异位症伴黏液化生，胃型原位腺癌，甚至转移性腺癌，都可以呈多囊性。鉴别女性生殖道和非生殖道转移，常常使用PAX-8。临床出现水样白带，警惕宫颈胃型腺癌，但是水样白带这个症状并不特异。我们在诊断时，除了结合影像学，低倍镜下如果观察到腺体发红，你再临床又怀疑，再打高倍去看细胞形态。胃型腺癌活检诊断很难，尤其是微偏腺癌，因为它分化很好，需要观察浸润深度，但活检根如果出现杯状细胞，除了胃肠道的肿瘤要小心外，胃型腺癌也要考虑到。
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