纹状管腺瘤和小管腺瘤

概述：纹状管腺瘤（SDA）是一种罕见的涎腺肿瘤，其组织学与正常纹状管相似。然而，对于SDA是否代表与小管腺瘤不同的真正实体以及是否存在恶性对应物，仍然存在疑问。本研究旨在评估SDA的分子基础，以阐明其发病机制和分类。我们鉴定出10个SDA和2个未明确诊断的称为低级别腺癌的肿瘤，回顾性地认为它们与SDA相似。所有病例均表现出重复性组织学特征，包括（1）分散的单一形小管、（2）高柱状嗜酸性细胞、（3）单一卵圆形核和（4）纤维间质稀少，大多数病例S100蛋白阳性（91%）、SOX10(80%)和CK7(80%)。靶向测序在所有8例病例中均鉴定出IDH2R172X突变，其中9例染色的IDH1/2突变特异性免疫组织化学呈阳性。相比之下，5个小管腺瘤缺乏IDH2。

纹状管腺瘤（SDA）是一种罕见的良性涎腺肿瘤，其组织学与正常纹状管相似，包括由单层柱状上皮细胞组成的致密小管，具有丰富的嗜酸性细胞质。尽管Dardick在1996年描述了第一个具有纹状管特征的导管腺瘤，并且Weinreb等人在2010年详细描述了SDA，但迄今为止仅描述了该实体的10例。事实上，人们一直对这一实体存在怀疑。SDA是否真正与小管腺瘤分开，第四版世界卫生组织(WHO)头颈肿瘤分类表明这两种肿瘤之间的区别困难。第五版世界卫生组织分类中尽管SDA已被正式认为是一种独特的涎腺的肿瘤，这种肿瘤类型仍然知之甚少，也很少被识别，其遗传谱也完全未知。此外，尽管至少有1个肿瘤被报道为伴有纹状管分化的低级别涎腺腺癌，但尚不清楚是否存在SDA的真正恶性对应物以及定义恶性肿瘤的标准。在这项研究中，我们的目的是评估与纹状管相似的涎腺肿瘤的分子基础，以期更好地了解其发病机制和分类。

组织学特征

   所有12个纹状管肿瘤中，形态均由单相嗜酸性细胞群组成，主要排列在紧凑、分散的小管中，大小与正常纹状管相同（图1A）。这些小管的范围从拥挤、背靠背、管腔变细（图1B）到囊性扩张，充满甲状腺样嗜酸性浆液性分泌物（图1C）。间质通常较少且呈纤维状，尽管有几个病例有更多间质水肿（图1D）或出血的区域，并且2例有少量混合脂肪。肿瘤细胞呈高柱状或立方状，细胞膜清晰、轮廓分明，细胞质均质，嗜酸性（图2A）。偶尔可见细胞质空泡化和颗粒化（图2B）。细胞核具有可变的极化，许多位于细胞的中部或顶端（图2C），并且大部分呈椭圆形，具有同质染色质、单个核仁和核内包涵体图2D）。一些肿瘤表现出特殊的特征，包括形状良好的乳头突出到大囊腔中（图3A）、蓝色粘液样基质（图3B）、具有成角的和肾小球样的更复杂的吻合小管（图3C）和明显的嗜酸细胞细胞学，其具有多边形细胞和丰富的颗粒状细胞质（图3D）。

这两种肿瘤最初被归类为低度恶性腺癌（NOS），之前根据侵袭性生长被认为为恶性。这两种肿瘤肿瘤与正常组织交叉，但是没有促结缔组织增生性基质反应（图4A）；1例肿瘤位于累及神经周（图4B）。然而，这些特征并不是腺癌所独有的特征。而7个SDA与周围涎腺实质的界面光滑，仅有较小的外围多结节（图1-2）。2例正常腺泡之间有不规则生长区域，与腺癌肿瘤中观察到的情况相同（图4D），1例也紧密邻接神经。以前诊断为低度恶性腺癌(NOS)的肿瘤在组织学上与SDA的其余部分相似，没有核多形性、核分裂增加或肿瘤坏死。

分子发现

分子分析发现，8例IDH2R172X突变，其中R172S4例，R172G2例，R172T1例，R172M1例。    

图1。SDA由单形的嗜酸性细胞群组成，排列在与正常纹状管大小相似的致密小管中（A，×10）。虽然一些小管管腔变细，并且背对背拥挤（B，×20），但另一些小管呈囊性扩张，含有类似于甲状腺滤泡的嗜酸性浆液分泌物（C，×10），有些小管间有中等程度的水肿性纤维基质（D，×20）。    

图2。SDA显示高柱状至立方形细胞，具有清晰细胞边界和均质的嗜酸性细胞质（A，×20），偶尔出现空泡（B，×20）。细胞核具有不同的极向、复层，可位于中部和顶端（C，×20），并且细胞核呈均匀椭圆形，均一染色质、单个小核仁，以及核内包涵体（D，×20）。    

图3。一些SDA具有独特的组织学特征，包括较大的囊腔，并有大乳头（A，×4），蓝色粘液样基质（B，×10），更复杂的结构，具有吻合小管和不规则的管腔（C，×）20)，以及嗜酸细胞变，包括颗粒状细胞质和具有圆形核以及核仁 (D，×20)。    

图4。肿瘤最初被分类为低度恶性腺癌，NOS。显示肿瘤腺管穿插在正常腺泡(A，×10)或神经周围(B，×20)区域。虽然大多数SDA的病例显示与周围组织的交界面光滑，仅偶尔出现外周多结节(C,×10)，但少数病例也在正常实质之间相互交叉(D,×20)，所以，使人怀疑不规则的交界是否为恶性标准。    

图5。大多数SDA显示S100蛋白呈弥漫性强阳性（A，×20）。有一部分病例在基础分布中显示p63呈斑片状阳性（B，×40）。SDA具有弥漫性颗粒状或球状IDH1/2突变体免疫组织化学阳性（C，×40），其水平强于背景纹状管中观察到的非特异性染色（D，×40）。