2022年出版的第五版WHO《泌尿和男性生殖系统肿瘤分类》较第四版内容上出现了一些变化，包括更新了一些诊断术语、流行病学、发病机制、组织病理学、分子病理学以及预后评估等方面内容。其中，有关前列腺肿瘤的内容也有较多的更新，与第五版WHO其他系统肿瘤分类保持一致，前列腺肿瘤在诊断术语上，使用“亚型”的命名替代“变型”；将淋巴造血系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、间叶源性肿瘤、黑色素细胞肿瘤及转移性肿瘤作为独立的章节阐述；鉴于治疗相关的神经内分泌前列腺癌（treatment-related neuroendocrine prostatic carcinomas，t-NEPCs）和特有的间叶源性肿瘤在生物学和临床上的独特特征，仍放在前列腺章节内单独阐述；将前列腺和前列腺尿道的尿路上皮癌归入尿路上皮肿瘤章节进行阐述；对前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P）及腺泡腺癌进行了内容更新，增加了“不典型导管内增生（atypical intraductal proliferation，AIP）”诊断术语。本文就第五版WHO《泌尿和男性生殖系统肿瘤分类》中前列腺肿瘤的一些主要变化内容进行解读。
第五版WHO分类中前列腺肿瘤部分更新了前列腺癌病因学、发病机制和分子病理学认识的最新进展，改进了前列腺癌的分类、分级和预测预后，增加了每种肿瘤类型“基本的和理想的诊断标准”。第五版前列腺肿瘤分类章节中仅保留了前列腺原发的腺上皮肿瘤、鳞状上皮肿瘤和前列腺特异性间质肿瘤；重新将前列腺囊腺瘤归类到腺上皮肿瘤中；删除了筛状亚型高级别上皮内瘤变；将前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasia，PIN）样癌不再独立分类，而是作为腺泡腺癌的亚型；新增了治疗相关神经内分泌癌；将前列腺基底细胞癌更名为前列腺腺样囊性（基底细胞）癌。第五版WHO前列腺肿瘤分类及ICD-O编码见表1。
1PIN
第四版WHO分类中HGPIN的主要类型包括四种：簇状型、微乳头型、筛状型和平坦型。第五版WHO分类中取消了筛状型，仅包括三种组织学结构，即簇状型、微乳头型和平坦型，因为越来越多的研究证明筛状型HGPIN属于IDC-P边缘的导管内增生或IDC-P。组织学上可见显著的核仁是诊断HGPIN的必要条件，HGPIN缺乏坏死、核多形性及活跃的核分裂象，可与IDC-P鉴别（图1）。HGPIN除了常见的簇状型、微乳头型和平坦型，第五版WHO分类还提到一些少见的组织学结构，包括小细胞型、空泡状（印戒细胞样）、泡沫样型、黏液型和内翻样（靴钉样）型。在分子改变上，HGPIN与前列腺癌具有相似的基因改变，包括关键端粒酶的缩短，约50%的HGPIN具有MYC基因扩增，20%~30%的HGPIN具有TMPRSS2-ERG基因融合，23%的HGPIN具有肿瘤抑制基因PTEN的缺失。HGPIN其他的分子遗传学改变包括：6号和8号染色体的杂合性缺失及7、8、10、12号染色体的获得改变。第五版WHO分类新增HGPIN“基本的和理想的诊断标准”，其基本的诊断标准：正常大小或扩大的前列腺腺体中具有拥挤的、多层的分泌细胞，细胞增大，染色质加深，细胞核有时多形，具有显著的核仁，基底细胞存在但有时不连续。
2IDC-P
第四版WHO分类中首次将IDC-P作为一种独立的组织学亚型，诊断标准：在具有基底细胞的大导管或腺泡内，出现以下任意模式：(1)实性结构或致密筛状结构；(2)疏松筛状或微乳头状结构伴明显核异型性（细胞核达正常前列腺上皮细胞核的6倍）或伴有粉刺状坏死。第五版分类对IDC-P的定义进行了更新，明确了其“基本的和理想的诊断标准”，其基本的诊断标准：具有基底细胞的腺泡－导管系统内上皮肿瘤性增生，表现为致密的实性、筛状结构和（或）粉刺状坏死，或疏松筛状结构及微乳头结构伴有细胞核异型；理想的诊断标准：免疫组化标记显示至少部分基底细胞的存在（图3)。第五版WHO分类中IDC-P被认为可能代表两种不同的疾病体，第一：大多数IDC-P被认为是前列腺癌进展的晚期事件，是由浸润性前列腺癌播散到前列腺导管／腺泡导致的，并不是由HGPIN进展而来；第二：少数IDC-P是由HGPIN进展而来，可能代表原位癌，其组织学和（或）细胞学异型性比HGPIN高很多。在分子改变上，ERG基因融合、PTEN基因组改变和PTEN蛋白表达缺失可能有助于IDC-P的诊断，双等位基因BRCA2丢失与IDC-P的发生显著相关。
3前列腺腺泡腺癌
前列腺腺泡腺癌的诊断基于组织学结构和细胞学特征，主要诊断标准包括浸润性生长模式、缺乏基底细胞、核异型性。次要标准包括细胞质嗜双色、细胞核深染、管腔内有无定形的嗜酸性物质、管腔内结晶体、蓝色黏液分泌物和腺泡周围收缩间隙等。当前列腺内出现小腺泡需考虑6种可能性：(1)切面原因；(2)单纯性萎缩；(3)萎缩后增生；(4)部分性萎缩；(5)腺病；(6)肿瘤。支持前列腺腺泡腺癌的形态学线索主要包括以下方面：在组织学结构上，小腺体出现在较大的良性腺体之间，密集的腺体明显与周围良性腺体不同，肾小球样小体，神经侵犯；在细胞学上，细胞核增大，核仁明显（低倍镜下可见核仁）或胞质嗜碱性；在间质方面，出现淡蓝色黏液、无定型分泌物及类结晶体等均支持前列腺腺泡腺癌的诊断。
第五版WHO分类中前列腺腺泡腺癌分为几种特殊的组织学“模式”及亚型，包括萎缩型、泡沫状腺体型、微囊型、假增生型和黏液（胶样）型，由于这些组织学“模式”特征类似良性，易被误诊为良性病变；“亚型”包括印戒细胞样腺癌、肉瘤样癌、多形性巨细胞腺癌、PIN样癌。其中，在第五版WHO中，PIN样癌被归为前列腺腺泡腺癌的亚型，不再被认为是前列腺导管癌的一种亚型（表2)。
萎缩型腺癌表现为肿瘤细胞较小，类似于良性萎缩。约16%的根治性前列腺切除术标本中可见萎缩型腺癌，常与典型的腺泡腺癌混合。30%的萎缩型腺癌P504S免疫组化染色呈阴性，因此需结合组织学非典型结构、细胞核特征以及免疫组化标记基底细胞缺失综合判断，从而防止漏诊。萎缩型腺癌通常由具有浸润模式的单个独立腺体组成，Gleason分级为3级。部分萎缩型腺癌p63表达异常,p63阳性无明确的预后意义。黏液（胶样）型腺癌定义为原发性前列腺腺泡腺癌，且≥25%的肿瘤由腔外黏液腺体组成（图4),因此只能在根治性前列腺切除标本中诊断。当腔外黏液成分在病变中占比<25%时，诊断为具有黏液特征的前列腺腺泡腺癌。大多数黏液型腺癌和具有黏液性特征的前列腺腺泡腺癌无PTEN缺失。微囊型腺癌以肿瘤性腺泡扩张为特征，平均为典型腺泡腺癌腺泡大小的10倍（图5),微囊性腺癌通常与典型的腺泡腺癌混合在一起，形态学类似于良性囊性萎缩，易漏诊。
印戒细胞样腺癌的诊断标准为：≥25%的肿瘤细胞具有印戒细胞样的特点。单纯的印戒细胞样腺癌罕见，常与其他类型相混合。尽管任何Gleason分级的腺泡腺癌肿瘤细胞都可能有胞质内空泡，但胞质内空泡常存在于高Gl-eason分级腺癌，提示预后不良。PIN样癌是腺泡腺癌的一个的组织学亚型，该亚型不常见，其组织学特点是大而散在的腺体，具有扁平或簇状结构，每个腺体看起来像HGPIN,但腺体拥挤程度远超于HGPIN,腺体通常衬有假复层上皮，细胞核深染呈柱状，类似于导管腺癌，部分腺体细胞呈立方状，核圆形，类似于腺泡腺癌。PIN样癌可以通过拥挤的腺体和缺乏基底细胞与HGPIN鉴别，而与导管腺癌的区别在于PIN样癌无纤维血管轴心、无筛状、乳头状或实性结构和坏死等。PIN样癌Gleason评分为3+3=6分，预后较好。有研究发现PIN样癌中具有RAF/RAS通路的频繁激活突变，这与腺泡腺癌和导管腺癌的分子特征不同，显示了其独特的分子特征。前列腺肉瘤样癌和多形性巨细胞腺癌较为罕见，患者预后较差。
Gleason分级系统是前列腺癌分级的基础，在过去50年里，其历经多次修改，最初于2005年国际泌尿病理学会(ISUP)对前列腺癌Gleason分级达成共识，随后于2014、2017年对一些问题进行讨论和修改，形成新的共识，Gleason分级系统被认为是评价肿瘤复发、转移和病死率的独立预测因素。
4前列腺导管腺癌
5t-NEPCs
当前列腺癌伴有潘氏细胞样神经内分泌分化时诊断为“前列腺癌伴潘氏细胞样神经内分泌分化”，潘氏细胞样细胞具有相对较小的细胞核，缺乏突出的核仁，具有典型的嗜酸性细胞质颗粒。免疫表型显示具有神经内分泌分化，具有潘氏细胞样分化的单细胞浸润模式不应提高Gleason评分，其预后较好。原发性和治疗后的小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌常与典型的前列腺腺癌混合，通常陡然的过渡，约50%含有小细胞神经内分泌癌成分的肿瘤是含有前列腺腺癌成分的混合性神经内分泌癌，在Gleason分级时不考虑小细胞神经内分泌癌成分，但总体上此类肿瘤的Gleason评分≥8。小细胞神经内分泌癌成分在大多数病例中显示p53细胞核染色，约1/2病例中TTF-1呈阳性，部分病例AR阳性，PSA和PAP在小细胞神经内分泌癌成分中通常呈阴性。
6前列腺腺样囊性（基底细胞）癌
前列腺腺样囊性（基底细胞）癌发病年龄42~93岁，患者常出现尿道梗阻症状，血清PSA水平正常，少数合并前列腺腺泡腺癌患者血清PSA水平升高，多数病例表现为不同比例的腺样囊状／筛状结构伴浓缩的分泌物及基底样巢状结构。间质为促结缔组织增生性间质。在组织上，前列腺腺样囊性（基底细胞）癌与旺炽性基底细胞增生主要从5个方面鉴别：(1)细胞结构异型性；(2)浸润模式为间质内浸润、正常前列腺腺泡间浸润；(3)神经侵犯；(4)肿瘤坏死（少数病例出现）；(5)前列腺外蔓延。在免疫表型上，前列腺腺样囊性（基底细胞）癌肿瘤细胞BCL2弥漫阳性、Ki67增殖指数升高，可与旺炽性基底细胞增生鉴别。此外，前列腺腺样囊性（基底细胞）癌需与尿路上皮癌、高级别腺泡腺癌、神经内分泌癌鉴别，应与来自其他原发部位（包括尿道球腺）的转移性腺样囊性癌鉴别。前列腺腺样囊性（基底细胞）癌是一种需行消融治疗的潜在侵袭性肿瘤，根治性前列腺癌切除术后，44%~71%的患者具有前列腺外延伸。14%~29%的患者发生远处转移，约1/2患者死亡。
7前列腺特异性间质肿瘤
第五版WHO前列腺特异性间质肿瘤的分类与第四版相似，包括恶性潜能未定的间质肿瘤和间质肉瘤。恶性潜能未定的间质肿瘤具有五种组织学亚型：(1)退变的不典型细胞型，即良性的前列腺腺体周围具有丰富的间质细胞及散在的少量退变的不典型细胞；(2)富于温和的梭形细胞型，即良性的前列腺腺体周围丰富的嗜酸性胞质的间质细胞；(3)叶状结构型，即间质细胞分布在裂隙样结构间，裂隙样结构表面被覆前列腺上皮细胞；(4)黏液样型，即富于黏液样间质，其中有形态温和的间质细胞，无前列腺腺体混杂；(5)上皮样间质型。五种组织学亚型中，只有黏液样型没有前列腺腺体的混杂，其他四种亚型均有腺体的混杂，所以当前列腺间质增生有腺体混杂时需考虑恶性潜能不能确定的间质肿瘤或间质肉瘤。上皮样间质型是第五版WHO分类新增的组织学亚型，表现为良性前列腺腺体周围具有圆形细胞核的间质细胞，该亚型易误诊为良性的前列腺增生。良性前列腺间质增生诊断要点：(1)梭形细胞增生，细胞形态温和；(2)可为弥漫性增生，亦可为膨胀性结节，或以弥漫为主伴有少量结节形成；(3)富于薄壁血管（管壁呈同心圆样排列）；(4)良性前列腺间质增生病变内常无前列腺腺体混杂；(5)可伴有慢性炎细胞浸润。
前列腺间质肉瘤是来源于前列腺特异性间质的恶性肿瘤，前列腺间质肉瘤患者平均发病年龄51.5岁，约50%患者年龄小于50岁，其基本的诊断标准：弥漫性间质生长，细胞增多，细胞异型性，核分裂象增多，可见坏死，并排除肉瘤样前列腺癌及其他类型肉瘤；理想的诊断标准：肿瘤细胞表达CD34和PR。前列腺间质肉瘤具有侵袭性生物学行为，可转移至肺及骨等部位。前列腺间质肉瘤分级目前尚无统一标准，建议基于细胞异型程度、核分裂象及凝固性坏死进行分级。
本文总结了第五版WHO《泌尿和男性生殖系统肿瘤分类》中前列腺肿瘤的主要变化及更新内容，主要包括PIN样癌归类为腺泡腺癌；将治疗后的前列腺癌具有完全（或部分）神经内分泌分化时，称为t-NEPCs;将前列腺基底细胞癌重新命名为前列腺腺样囊性（基底细胞）癌；取消了前列腺低级别上皮内瘤变，新增了AIP诊断术语。广大病理医师应熟悉并掌握第五版WHO分类的主要变化内容，有助于病理诊断更加准确、规范。
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