本次学习笔记来源于上海阿克曼病理周先荣教授授课视频—子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊断和诊断不足，作者AKM
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诊断性挖空细胞的形态学特征
图1 挖空细胞不规则分布（灶性，成簇），越是不规则分布可靠性越高，也有特殊的，比如HPV18型感染后挖空细胞比较弥散，不太容易辨认，但是16/33/50几型比较好认；核的特征是最主要的；胞浆空泡是渐进性过程，因此早期细胞胞浆里有丝网状结构，到最表层的时候，完全变成空泡；细胞边界不清，增厚（对老年性比较有用）。
图2 有巨核细胞出现算高级别还是低级别？后面再讲。
图3 挖空细胞成簇分布，一灶一灶的，挖空细胞并不是都长得一个样，高危HPV16/31/33/53型滞留性比较强，核异型性更大。
图4 左边4个细胞异型明显，对应细胞学上的挖空细胞；第5个没有明显的挖空细胞，主要表现为核的增大，对应细胞学中细胞核比中层细胞大3倍，不形成挖空细胞；18型对腺上皮滞留型比较强，对鳞状上皮滞留性稍弱。
图1 最初阶段挖空细胞内能看到核仁，但是随着成熟分化过程，到表层的细胞开始固缩，越到表层越固缩，这时候胞浆内基本上很空了，很少有丝状的结构。
图2 可见双核细胞
图3 细胞边界模糊，但特异性不高
图4 LSIL，在老年萎缩的病人，它的鳞状上皮不能完全发育成熟，其实是棘细胞下的一些细胞，这时候可以看到清晰的细胞边界，能看到细胞间桥
图1 LSIL，在年轻人颈管化生的细胞也可以是清晰的
图2 核形态可能与HPV亚型有关，18型的挖空细胞非常一致，容易漏诊，但是细胞核有问题的，核的形态是决定性的
图3 第4张图可见细胞核明显深染，有时候在恢复当中形态不典型时诊断可能会有问题，看到图5找其他地方有没有更典型的形态，如果没有不做诊断
图4 LR HPV感染，形态不典型，但可以看到挖空细胞和过度角化。
没有明显挖空细胞的SIL的诊断特征及其容易出现的临床情况
对应于细胞学中细胞核大3倍；一般出现在妊娠，大量孕激素使用，还有少数的一些其他情况。
提示LSIL诊断的其他可能形态学条件
图6 没有看到明显的挖空细胞，但是有单个细胞角化现象，单个细胞角化在老年萎缩的正常鳞状上皮中可以有，但是年轻人通常没有，一旦出现意味着是HPV感染后的修复过程；出现不全角化/完全角化有三种情况：病毒感染、子宫脱垂、特发性。
LSIL究竟是否具有浸润风险？
病例一：影像学提示宫颈很大的占位，但是镜下病变完整的位于粘膜层，而且沿着外口一圈，癌的话应该是球形的肿块往下长；P16斑驳阳性，LR HPV RNASCOPE阳性，所以是个巨大湿疣，不是浸润性癌。
病例二：16型阳性9年，宫颈和外阴菜花肿块，因为是个多灶性病变，临床考虑湿疣，左边圈出来的P16斑驳阳性，右边P16阳性区域是HSIL？LSIL？形态上非常像LSIL，下方是浸润性癌，所以LSIL会不会变成癌呢？
小结：如果是LR HPV，无论病灶长成什么样子，没有发现出现浸润，真正的LSIL不大会真的变成癌的；如果是HR HPV，HE上像LSIL，但通过一系列标记发现其实是高级别，属于成熟型/分化型的HSIL。
显著核异型或多形性，以及中表层较多核分裂的归属问题
图1 看上去异型性很大，看不到核内结构，可能解释为退变
图2 大量核分裂
图3 异型很大的核，但跟我们的不太一样，它这个可以看到核仁，文献中称为不典型湿疣，临床会出现误解，认为可能是可能不是湿疣。向HSIL转化的概率是9.1%，周教授随访的是14%，所以还是放到LSIL。
图4 核分裂很多或者病理核分裂，文献中称为HPV相关的核分裂，低级别也是可以出现核分裂的
伴有副底层细胞增生的LSIL的2种常见形态表现以及P16应用问题
①病毒感染引起的底层细胞增生
图1 明显的挖空细胞，基底细胞栅栏状排列，增生的细胞认为是上皮内病变的话就有可能诊断为CINII，但是有明显核仁，从副基底层细胞胞浆比较少到胞浆丰富，慢慢成熟分化，胞浆越来越多，是一个分化成熟的过程中反应性的改变，不是真正的克隆性增生，LSIL。
图2-3 同理，都是LSIL
图4 RNAscope主要表达模式在中表层
小结：这组病变做P16通常是弥漫阳，因为是病毒感染导致细胞增生，所以P16肯定阳性，常常是在非常厉害的高危病毒，特别是16型。P16通常是用在鉴别CIN1和2，HE明显是LSIL，即使P16弥漫阳，也不能诊断HSIL。
②非特异性的炎性反应导致的：
图1 细胞形态差不多，很一致，没有重叠，没有过度增生，细胞间桥明显，细胞间水肿，细胞间裂隙比较大，炎性的反应性过程，不是克隆性增生。
图2 RNASCOPE下面的完全没有表达。
图3 病毒感染之后修复，中表层有点像不全角化，底层细胞反应性改变。这种类型P16通常不会阳性。
图4 中表层有挖空细胞，是病毒感染的特点，下方副基底层细胞水肿，是炎性反应。
低危 HPV（特别是11型）感染形成的“不成熟湿疣”的诊断与鉴别诊断
活检可能诊断为外生性乳头状癌，锥切后P16斑驳阳性，貌似HSIL的区域Ki67很低，RNASCOPE是LR HPV感染，是11型感染。
增生程度不如真正的HSIL，细胞密度没那么高，胞浆相对还是多的，细胞不重叠和拥挤，有明显核仁，如果HSIL到这种程度就应该是个浸润癌了，根本就不是HSIL，所以是反应性的，不是真正的克隆性增生。左边可以看到像粘液上皮的特征，像不成熟鳞化一样的，过去称不成熟湿疣，有些低危病毒造成的乳头状病变容易被诊断为HSIL甚至是乳头状癌，P16都是斑驳阳性甚至阴性。
LSIL与鳞化、不典型未成熟磷化、及其AIM的诊断报告方式
如果柱状上皮下面只有3-5层储备细胞，叫增生；如果储备细胞5层以上，但是都是底层副底层细胞特点，没有中表层细胞特征，常常上面有一层粘液柱状上皮—未成熟鳞化；本身鳞化是一个增生过程，做KI67肯定高的。
图1 HSIL
图2-4 鳞化过程中核形不一致，没有完全成熟，没有中表层细胞，副底层细胞和底层细胞为主，过去叫非典型未成熟鳞化，AIM，如果形态上是AIM，如果临床HPV阳性，细胞学证明是上皮内病变，直接诊断HSIL。
LSIL与鳞状上皮萎缩，以及萎缩背景下HPV感染形成LSIL
貌似挖空细胞
图3 栅栏状排列的底层细胞，核型一致
图4 其实是核固缩，细胞界限清楚，糖原或者反应性的空泡，做个P16，KI67有帮助
图3-4 在老年人53、58型感染比例偏高；在萎缩背景上如果有病毒感染，由于分化成熟不够，并不一定表现为挖空细胞，而就表现为核大，扭曲，如果分化成熟就表现为挖空细胞。
单纯表现为核大
挖空细胞与鳞状上皮内糖原
激素水平高，糖原多，分布均匀，核型一致。
鳞状上皮的反应性增生与修复改变
炎症背景，反应性增生底层结构也不是很清楚，Ki67肯定高，但是有分化，有明显核仁
LSIL和疣性癌的鉴别
病例1：24岁女孩子，活检当尖锐湿疣，图1 下方有浸润，是疣性癌，有大量挖空细胞。
病例2：图2-4 细胞异型性特别大，全部的病变里都是貌似挖空细胞，挖空细胞应该是在中表层，下面是没有的，但是、、如果下面都有那就有问题了，细胞异型性特别大，细胞不一致性特别高，而且全层都有，容易误诊为湿疣——疣性癌，可能误诊为湿疣。
视频来源于上海阿克曼病理，作者AKM
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