病例分享：55岁女性，发现右侧颌下腺肿大一月余，周围淋巴结增大。镜下如图所示：
周围肿大淋巴结镜下所示：
最后病理诊断：结合免疫组化结果，考虑IgG4相关性涎腺炎并累及周围淋巴结，建议临床结合其它检查进一步诊断。
IgG4相关性疾病（IgG4-related disease）是一种与IgG4相关、可累及多个器官或组织、好发于中老年男性的慢性进行性系统性疾病。
临床表现：该病好发于中老年男性，年龄平均59-68岁，男女之比4-7.5:1。自2001年首次在胰腺报道以来，不断有其他器官单独、同时或先后受累的报道，疾病谱不断扩大，几乎可以累及任何器官。患者一般情况良好，发热、体重减轻、全身不适等系统性症状少见，以多器官受累为主。最常见受累部位包括胰腺、肝胆管、涎腺、眼眶周围软组织、泪腺、淋巴结（纵隔、腹腔内、腋窝）,其他受累部位包括纵隔、腹膜后、大动脉、肺、肾、乳腺、上消化道、软组织、皮肤、中枢神经系统、前列腺、甲状腺等。临床表现可多样，通常表现为一个或多个器官受累引起的症状，如累及胰胆管则表现为无痛性、阻塞性黄疸，部分患者伴糖尿病，肝脏受累时引起肝功能异常；累及眼眶时表现为单侧或双侧长期无痛性眼眶肿胀，没有明显的视力损害和干燥性角膜炎；累及肺和胸膜时表现为肺部阴影，偶有咳嗽、咯血、呼吸困难；累及肾脏时表现为肾功能受损，可伴蛋白尿；累及腹膜后表现为输尿管、盆腔静脉受压，导致肾积水、下肢水肿；常多个淋巴结受累，体积增大，但通常<2cm，多伴有其他器官或部位病变同时或先后发生；累及脑垂体时表现为垂体功能减退，尿崩症或局部肿物效应（头痛、视物模糊）；累及甲状腺时易引起甲状腺功能减退。
约70%的患者血清IgG4升高（>1350mg/L），升高程度与受累器官数量呈正相关，单个器官或部位受累时血清IgG4可正常；血清IgG、IgE多升高，乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白、血清白介素-6正常或轻度升高，可有低浓度的自身抗体(抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体等），血沉增快，外周血嗜酸性粒细胞升高。
通常引起受累器官或部位弥漫增大或局限性肿块，累及管道时引起管腔不规则狭窄；累及胰腺时大多数表现为无痛性梗阻性黄疸和/或胰腺肿物，部分病例可见新发2型糖尿病及脂肪泻。系统性症状罕见，如发热、体重减轻、全身不适。影像学一般表现为胰腺增大，主要见于胰头部；内窥镜拟行胰胆管造影表现为胰腺导管的不规则狭窄，伴或不伴胆总管的狭窄；累及肝胆管系统时表现为肝门肿块、肝内外胆管狭窄，以远端胆管狭窄为主；累及肺脏时表现为孤立或多个肺部结节，或支气管周围肺实变，肺门淋巴结肿大；累及涎腺泪腺时表现为双侧或单侧腺体弥漫性增大或肿块；累及肾脏时表现为界限不清的结节状肿物；累及脑垂体时表现为垂体柄增厚或垂体肿物。但不同部位病变的组织形态特征高度相似，即致密或斑驳的淋巴浆细胞浸润；车辐状纤维化；闭塞性静脉炎。该病发病机制不明，遗传易感性、环境因素、微生物等诱导的过敏反应可能在发病中起一定作用。激素治疗效果好且反应迅速。
病理组织学特征：淋巴结外IgG4相关性疾病通常边界不清，可累及周围软组织。组织形态主要特征性改变：①致密或斑驳状淋巴浆细胞浸润，浆细胞数量显著增加，伴或不伴淋巴滤泡；②纤维化，至少局部呈车辐状排列；③闭塞性静脉炎，血管壁及管腔内淋巴浆细胞浸润，管腔完全或部分闭塞（除肺外与受累静脉伴行的动脉很少受累）。第①条是诊断的必备条件，后两者可同时具备或具备其中之一。但淋巴结、肺、小涎腺、泪腺的病变车辐状纤维化和闭塞性静脉炎往往不明显甚至缺乏。次要特征：①静脉炎，但血管腔没有闭塞；②程度不等的嗜酸性粒细胞浸润。有文献报道病变可有浸润神经的现象。根据淋巴浆细胞浸润和硬化性成分所占比例不同，形成假性淋巴瘤样、混合型、硬化型模式。目前认为这些模式可以随病程的发展而改变，从假性淋巴瘤样到混合型，最后形成硬化型模式。
假性淋巴瘤样模式淋巴和浆细胞致密，常散在反应性滤泡，硬化和静脉炎罕见，病变局限或不清，常累及泪腺、涎腺、皮肤和乳腺等，这些部位都是肿物型病变容易触及或注意到，也是最早发现的部位；混合型最为常见，以淋巴和浆细胞中等程度增多，反应性滤泡常见，硬化逐渐明显，可见宽纤维条带和纤细条带，静脉炎可有可无，常多种部位，局限或边界不清；硬化型模式淋巴和浆细胞斑片状聚集，伴/不伴淋巴滤泡形成，硬化的纤维构成病变主体，边界不清，有时呈触角样侵入周围组织，常见闭塞性静脉炎，腹膜后、纵膈纤维化，眼眶可见炎性硬化性病变。不同模式见下表：
1.胰腺、涎腺、泪腺、乳腺等外分泌腺受累组织学表现为原有小叶结构大部分存在，但小叶间隔硬化。小叶间、小叶内及导管周围有数量不等的浆细胞、小淋巴细胞和不定量嗜酸性粒细胞浸润，间质内往往可见增生的淋巴滤泡，生发中心不规则。小叶腺泡萎缩，残留小叶内导管，间质不同程度硬化，可形成席纹状形态。随着病程发展，广泛硬化导致小叶结构消失。几乎总可以找到静脉炎，表现为静脉壁的炎性细胞浸润，或伴有管腔闭塞，静脉周围的动脉总不受累及。弹力纤维染色可以显示闭塞性静脉。常见到淋巴浆细胞包绕及浸润神经。
胰腺受累，与其他类型慢性胰腺炎不同，IgG4相关硬化性胰腺炎中胰岛细胞的增生并不常见。而在涎腺中颌下腺最常受累，且慢性硬化性涎腺炎92-100%为IgG4相关；而对所有非特异性慢性涎腺炎来说，33%为IgG4相关，认识IgG4相关的涎腺炎具有重要意义，因为部分患者后续会在其他部位发生IgG4相关病变。泪腺及眶周软组织受累可能是该综合征的首发表现，但结膜并无受累，一般为单侧或双侧的、无痛性眶周长期肿胀，视力无明显受累，也无角膜炎结膜炎症状。
2.肝胆管系统：胆管系统：多与胰腺同时受累，罕见情况下无胰腺病变。主要累及肝外胆管，尤其是胰腺内胆管，但有时也可见肝内节段受累，临床常表现为梗阻性黄疸或发热。临床及影像学上常将该病变误判为肝门处的胆管癌。受累胆管表现为透壁性淋巴浆细胞浸润伴数量不等的嗜酸性粒细胞、管壁及管周纤维化、闭塞性静脉炎，胆管腺及浆膜下组织的纤维炎性病变。
胆囊：常与IgG4相关性胆管炎、胰腺炎共同发生。表现为弥漫性无结石性胆囊炎，特征性病变主要累及胆囊壁外层和浆膜下，形成炎性结节。
肝脏：病变常发生在肝门部，以胆管为中心形成特征性组织学形态，最常见为肿物形成，即文献中的“炎性假瘤（即炎性肌纤维母细胞细胞肿瘤常有ALK表达）”。也不同于炎性假瘤样滤泡树状突细胞肿瘤，无非典型梭形细胞、不表达滤泡树状突细胞标记，EBER阴性。其形态特征为淋巴浆细胞浸润、硬化、闭塞性静脉炎。IgG4相关性肝病活检可见5种形态：肝门炎症伴或不伴界板肝炎；大胆管阻塞；肝门硬化；小叶性肝炎和小胆管胆汁淤积。
3.肺和胸膜：肺组织病变可表现几种形态学模式：实性结节型、支气管血管型和肺泡间隙型。实性结节型表现为外周或肺门处肿瘤样病变（此前有学者描述为炎性假瘤伴IgG4阳性浆细胞），形态学为硬化、淋巴浆细胞浸润，累及周围肺泡间隙。若病变发生在肺门，支气管发生硬化性炎症，并累及支气管腺体。支气管血管型特征是淋巴及浆细胞沿淋巴管的分布浸润、肺泡间隔扩张，并沿支气管血管束、小叶间隔和胸膜扩散。肺泡间隙型是淋巴及浆细胞浸润局限在肺泡间隙，组织学上不能与非特殊类型间质性肺炎区别。与其他部位只累及静脉相比，肺病变中动脉经常受累。受累血管有特征性的内皮炎，表现为淋巴及浆细胞浸润内膜下层，导致血管腔狭窄和闭塞。脏层胸膜及壁层胸膜也可受累，一般是纤维性增厚、伴慢性炎症细胞浸润。也可出现纤维素性渗出。
4.肾脏：肾脏病变形态学特点为带状、节段性分布的肾小管间质性炎症、伴富于IgG4阳性的浆细胞浸润及纤维化、肾小管萎缩。电镜下，肾小管周围基底膜内可见电子致密物沉积。尽管肾小球一般无受累，但偶有病例可表现为同时有膜性肾病伴上皮下IgG4免疫复合物沉积。目前还不确定肾小球性肾炎是IgG4相关肾炎的组成部分、还是仅仅是一种巧合。肾小管间质性肾炎一般对类固醇激素的疗效较好，而膜性肾小球肾炎的疗效不一。影像学检查表现为肾脏内境界不清的结节状肿物，有时会因此而行肾脏切除以排除恶性肿瘤。
5.中枢神经系统：中枢神经系统受累极为罕见，报道最多见为脑垂体受累。表现为垂体间质内淋巴细胞和浆细胞呈片状或弥漫浸润。部分患者会同时有脑膜受累，表现为肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic pachymeningitis）及鼻旁窦炎症，并累及鞍区和鞍区旁结构，可见纤维化和斑片状的慢性炎细胞浸润。
6.腹膜后、纵隔：因为位置深，发现时多为病程晚期。组织学形态表现为弥漫纤维硬化，多灶性淋巴浆细胞浸润及静脉炎。腹膜后纤维化常累及腹主动脉。
7.皮肤：皮肤受累可以是多发性，也可以是单一病变，表现为斑块或结节，最多见于头颈部。镜下可见真皮及皮下有结节状淋巴细胞浸润，伴淋巴滤泡形成及间质纤维化。浸润的炎症细胞富于IgG4阳性浆细胞及小淋巴细胞，有时有浆母细胞及嗜酸性粒细胞。该病变以往被诊断为皮肤假淋巴瘤。
8.除以上部位，还可见甲状腺、前列腺、精囊腺、上颌窦及鼻中隔、鼻旁窦、心包受累，均可见到正常组织受累，纤维化及较多富于IgG4阳性浆细胞及小淋巴细胞浸润，伴或不伴有淋巴滤泡形成。
IgG4相关性淋巴结组织学形态：影像学检查中，自身免疫性（IgG4相关硬化性）胰腺炎患者高达80%可查见淋巴结肿大。一般为多个淋巴结受累，最常见为纵隔、腹内、腋窝处。淋巴结肿大可并无症状，或产生肿物效应，如输尿管受压所致的肾盂积水，或由于盆腔区域淋巴结肿大导致静脉受压而产生下肢水肿。淋巴结肿大可发生于结外IgG4相关硬化性病变确诊之后。有时候淋巴结肿大是该病的首发表现，后续检查或随访中才发现结外受累。淋巴结一般并不特别大（常<2cm）。
根据病变的组织形态改变主要分为5种模式：多中心Castleman病样（I型），滤泡增生（II型），滤泡间扩张（III型），生发中心进行性转化样（IV型），淋巴结炎性假瘤样（V型）。其共同特点是滤泡间区或滤泡生发中心大量IgG4阳性的浆细胞，伴程度不等的嗜酸性粒细胞浸润,免疫组化κ及λ轻链显示为多克隆性。
I型（多中心Castleman 型）病变，组织结构保留，滤泡不同程度增生或萎缩伴透明血管穿过。滤泡间高内皮血管增生，大量浆细胞浸润，不定量嗜酸性粒细胞浸润；Ⅱ型病变淋巴结正常反应性滤泡增生，滤泡间区显著浆细胞增生可有可无，可有部分嗜酸性粒细胞；Ⅲ型表现为滤泡间区扩张，滤泡散在。扩大的间区可见明显的高内皮静脉、小淋巴细胞、免疫母细胞、浆母细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞。该型常考虑到血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的可能。但病变中并无明确的细胞学非典型、无簇状透明细胞、T细胞的免疫表型无异常、无滤泡外滤泡树状突细胞的增生。尽管如此，结构的紊乱非常让人担心，如果未考虑到IgG4相关淋巴结肿大，常诊断为“非典型淋巴组织增生”；IV型即生发中心进行性转化样，淋巴滤泡一般为增生表现，偶见几倍增大、套区增厚、生发中心模糊不清。部分滤泡为常规表现或转化表现，其IgG4阳性浆细胞常位于滤泡中央；V型结节样炎性假瘤型最少见，局部被硬化组织形成的结节所代替，并混有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞。除V型外其余各型淋巴结病很少见到硬化性改变。
免疫组化：T淋巴细胞是病变中小淋巴细胞主要成分，其内散在大量浆细胞，其中IgG和IgG4阳性的浆细胞数量丰富，B细胞结节或斑片样分布。
诊断标准：血清IgG4升高对疾病诊断缺乏特异性。有报道我国以血清IgG42.2gL为临界值，能较好地对疾病进行诊断。适当的组织特征结合大量IgG4阳性浆细胞始终是诊断的金标准。如果没有组织标本，影像学、胰腺外器官受累和类固醇治疗效果理想都有助于诊断此病。诊断标准中对病变组织内每高倍镜视野IgG4阳性浆细胞数量的界值仍存在差异。为了保证诊断的特异性，陈国璋教授提出以下诊断标准：病变内IgG4阳性浆细胞最密集处的IgG4阳性细胞>50/HPF；IgG4 阳性细胞数/IgG阳性细胞数>40%，同时具有组织病理形态学特征。
IgG4 相关性疾病的组织学诊断标准：（1）形态符合；①结外部位：淋巴及浆细胞浸润伴或不伴淋巴滤泡形成；硬化;有或无静脉炎，除了肺部，动脉总是不受累及;没有明显的肌成纤维细胞增生。
②淋巴结：（a）浆细胞增多；（b）常规的反应性滤泡，伴/不伴透明血管型滤泡、或滤泡间扩张伴活化淋巴细胞增多；
（2）IgG4阳性浆细胞绝对值>50/HPF
（3）IgG4阳性细胞/IgG 阳性细胞>40%
注：a小的活检标本中不一定见到所有组织学特征；b对于IgG4+ 或IgG+细胞的计算，要选择阳性细胞高度密集的区域；c从3个高倍视野（HPF）内阳性细胞的总数，算出每HPF的平均值；d一个HPF的面积是0.196 mm²(400倍，目镜视野20mm）。
根据以上标准，即使有大量的IgG4阳性浆细胞、且IgG4/IgG比例升高，仍需相应形态学符合、且临床情况支持才可做出诊断。遇到形态学符合、但细胞计数临界的情况（如每高倍视野的IgG4阳性细胞45个，IgG4+/IgG+比例35%），可给出描述性诊断（如纤维炎性病变），后备注IgG4阳性细胞数量增加，并建议进一步检测和随访，确定是否为IgG4相关硬化性病变。风湿性关节炎患者中，偶有病例会有IgG4阳性浆细胞增多且比例也会增高，但形态不符合。有时Rosai-Dorfman病会有IgG4阳性浆细胞数量增多，但其并非IgG4相关硬化性病变，可能是Rosai-Dorfman伴有IgG4阳性浆细胞增多。
对于患者有胰腺、泪腺、涎腺病变时，且结外出现无法解释的大量成熟浆细胞浸润；假淋巴瘤的形态；炎性纤维硬化性病变等，伴浆细胞增多；“炎性假瘤”伴大量浆细胞浸润且并无显著的肌纤维母细胞增生；对于淋巴结肿大患者来说：一般情况良好且出现提示多中心Castleman病的形态学特征；富于浆细胞的非典型淋巴组织增生；其他一般情况良好的患者出现类似、但尚不足以诊断为血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤的形态学特征，且血清乳酸脱氢酶水平正常或稍高于正常。此时都要考虑到IgG4相关硬化性病变，免疫组化检测IgG和IgG4，IgG4阳性浆细胞明显增多时，这时建议临床查血清IgG、IgE和IgG4，并结合影像学才能作出正确诊断。
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