【前沿编译】深度学习发现炎性脂肪是早期结直肠癌淋巴结转移的危险因素
早期结直肠癌（T1和T2期CRC） 区域淋巴结的转移是其进展的重要因素，其背后的细胞机制以及相关的生物标记物尚不完善。英国利兹医学研究所的Scarlet Brockmoeller等使用深度学习算法来识别原发性结直肠癌的数字化组织病理学切片中的淋巴结转移(LNM)状态的危险因素，他们发现预测LNM最有力的因素为炎性脂肪组织。该研究首次证明了人工智能（AI） 系统可能发现癌症进展中潜在的生物机制。
分别选取了2010-2014年间331例pT2期以及2001-2011年间203例pT1期CRC患者的HE切片，其中pT1期CRC又分为带蒂与无蒂两个亚组，所有的模型都是直接在图像数据上以端到端的方式进行训练。在这两个队列中，使用深度学习来预测两个参数：是否发生LNM和是否有一个以上（>1） 的淋巴结发生转移。此外，在pT2期队列中，使用深度学习直接从HE全切片图像（WSI） 来预测错配修复蛋白缺失（dMMR） 。为了验证无监督下深度学习系统的预测效率，由病理学家对153个pT1和277个pT2的CRC子集的肿瘤侵袭区域进行了数字手动标注，在有标注的肿瘤区域训练深度学习系统，并将预测性能与在无标注的WSI上训练的模型进行比较。 对于pT1期CRC淋巴结转移状态预测的AUROC较低，为0.567（0.542-0.597） ，当分别对带蒂与无蒂的CRC进行深度学习，无蒂CRC的AUROC显著增高，为0.692（0.604-0.855） ；对于pT2期CRC淋巴结转移状态预测的AUROC值为0.711（0.597-0.797，p<0.0001） ，是否有多个淋巴结转移预测的AUROC值为0.733（0.67-0.758，p<0.0001） ，该组患者预测效果较好；对于pT2期CRC的dMMR状态预测的AUROC为0.793（0.724-0.839，p<0.0001）（表1） 。在人工标注数据组pT1期CRC多个淋巴结转移预测的AUROC值为0.667（0.535-0.867） ，较无标注数据组略有下降；在pT2期对于CRC淋巴结转移状态预测的AUROC值为0.539（0.495-0.617，p＝0.285） ，是否有多个淋巴结转移预测的AUROC值为0.52（0.459-0.586，p＝0.476） ，较无标注组下降更为明显。 表1 深度学习分类器预测 LNM，
一个以上淋巴结转移以及MSI的结果
接下来，联合pT2期CRC的WSI及LNM状态的预测分数热力图进行可视化分析，通过提取得分最高的图像来实现。这种可视化方法能够识别pT2期CRC中与LNM状态相关的空间区域，研究者观察到pT2期CRC中，低预测得分主要集中在肿瘤上皮区域，而高预测得分主要集中在肿瘤周围区域。通过对LNM阳性和阴性患者的总共1250张图像进行盲法研究来量化这些主观观察，他们发现：在LNM阳性病例中，最丰富的组织类别是“淋巴细胞”（282/625） 和 “有炎症的脂肪”（124/625） 。在脂肪组织中，LNM阳性组中炎性脂肪比非炎性脂肪多2倍以上（124vs40） 。而在LNM阴性组中，只有1张（1/625） 图像显示有脂肪组织，而且这个图像没有炎症（见图3、4、5及表2） 。 图3 pT1队列中得分最高的五名患者中得分最高的图像块
图4 pT2队列中得分最高的五名患者中得分最高的图像块
图5 深度学习网络正确预测的
pT2队列中两名LNM阳性患者
的完整幻灯片图像（WSIs）
和预测图（真阳性病例）
综上所述，该研究报告了人工智能算法在预测早期结直肠癌LNM状态方面的潜力。虽然这个结果目前仅限于一个小队列，但证实了深度学习技术可通过pT2期CRC的WSI有效地预测一个以上的淋巴结转移，以及dMMR状态。这些结论还需要在更大的队列中进行验证，譬如多中心联合体中进行回顾性研究和前瞻性研究，以确定深度学习人工智能算法在早期结直肠癌LNM预测中的更高级别的价值。进而可将多维数据与其他关键因素相整合，例如组织病理学和分子特征、成像、临床表现、患者因素和社会经济状况方面的整合，提出包含数字病理图像的全新联合生物标志物。 备注：此编译属纯病理医生完成，文中涉及到算法的均未详细论述，要了解具体，请看原文研读，欢迎批评指正，有兴趣做数字病理研究的同行欢迎联系交流。 Brockmoeller S, Echle A, Ghaffari Laleh N, et al. Deep learning identifies inflamed fat as a risk factor for lymph node metastasis in early colorectal cancer. J Pathol. 2022;256(3):269-281. doi:10.1002/path.5831 张黎 主任医师
上海市东方医院病理科 消化道早癌病理亚专科负责人
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