肺神经内分泌肿瘤的病理诊断

一、神经内分泌肿瘤定义

是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，具有神经内分泌组织学形态，在免疫表型或超威结构上显示神经内分泌分化的依据。神经内分泌细胞在人体分布广泛，胃肠、肝胆胰、支气管、肺、垂体、甲状腺、甲状旁腺等。

二、神经内分泌肿瘤框架来源

根据神经内分泌细胞来源分为两组：

1、上皮型内分泌肿瘤（CK+）：NET、NEC

2、神经型内分泌肿瘤（CK-）：嗜铬细胞瘤，副神经节瘤，交感神经节…

三、弥漫性特发性肺神经内分泌增生（DIPNECH）

罕见，好发于广泛的外周气道，病理表现为病变累及至少3个细支气管黏膜，以及3个或以上微小瘤（无慢性肺损伤基础病因）。被认为是类癌的癌前病变，要与炎症/纤维化伴神经内分泌细胞增生和微小瘤相鉴别，且75%的类癌的周围可见神经内分泌细胞增生。

主要有两个临床表现：1、由于支气管纤维化导致气道阻塞致间质性肺疾病；2、多个肺结节常被误认为转移癌。随访大多数患者进程缓慢，少数可进展为严重的气道阻塞。

四、类癌

包括典型类癌（TC）和不典型类癌（AC），类癌可为中央型或外周型，约40%为外周型，中央型类癌可位于支气管内。类癌通常为圆形肿瘤，切面呈黄褐色，平均直径为2-3cm。TC/AC均可能发生各种组织学形态，包括梭形、小梁、栅栏状、腺状、滤泡状、花环状、硬化性、透明状和乳头状。表现为团块样生长伴有统一的细胞学特征：胞浆呈嗜酸性染色。核染色质颗粒细致，而有些AC可能是粗糙的。虽然核仁在大多数TC中并不明显，但在AC中可能较为明显。肿瘤细胞可以呈罕见的细胞学特征，如嗜酸细胞和黑色素细胞，也可能发生基质骨化和钙化。

TC定义：肿瘤≥5mm，核分裂像<2个/2mm²，无坏死。

AC定义：核分裂像2-10个/2mm²和/或伴有灶状坏死。

特殊类型：嗜酸细胞性、透明细胞、梭形细胞、色素性、印戒细胞、乳头状类癌。

五、小细胞癌（SCLC）

肿瘤呈片状或巢状生长，常伴有广泛坏死，肿瘤细胞小（<3个静止的淋巴细胞），呈梭形，胞浆少，核质比高，胞核含有细颗粒状染色质，无核仁或细小核仁，核分裂数高，>10个/2mm²。需注意的是在活检标本中，可能很难计算核分裂数。临床有吸烟病史有助于诊断。

复合型SCLC是指小细胞癌合并NSCLC的任何一种组织学类型，如腺癌、鳞癌、大细胞癌、肉瘤样癌、梭形细胞癌、巨细胞癌或LCNEC（前几种非神经内分泌癌成分无比例要求，合并LCNEC时至少要大于10%）。

六、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）

平均直径为3-4cm的外周型肿瘤，切面见局限性坏死，呈红褐色。肿瘤具有神经内分泌形态特点，瘤细胞排列呈器官样、实性、栅栏状、及菊形团结构；坏死（大面积坏死）；细胞大、细胞质丰富、核浆比低、染色质粗糙伴有明显的核仁；核分裂数>10个/2mm²。至少一个神经内分泌肿瘤标志物如CgA、CD56、SYN等阳性或电子显微镜下呈现内分泌特征。

注：1、大细胞肿瘤具备神经内分泌形态学特点，但标志物阴性，诊断为大细胞癌伴神经内分泌形态学改变；2、大细胞肿瘤不具备神经内分泌形态学特点，但标志物阳性，诊断为大细胞癌伴神经内分泌分化。以上两类名称，均不包括在LCNEC中。

七、肺神经内分泌肿瘤原发VS转移

临床上可能不明显

1、SCLC：95%原发于肺，有吸烟史可帮助诊断；

2、胃肠胰神经内分泌肿瘤转移：表达CDX-2或PDX-1，低级别肿瘤中TTF-1常常表达缺失；

3、甲状腺髓样癌转移：表达TTF-1、PAX-8、降钙素和CEA，血清素和蛙皮素阴性；

4、原发性高分化神经内分泌肿瘤（类癌）：胃肠道>肺>胰腺；

5、转移性高分化神经内分泌肿瘤（类癌）：肝：胃肠道来源；肝外（骨）：肺来源。

八、肺神经内分泌肿瘤的IHC

九、肺神经内分泌肿瘤诊断流程

1、形态学

识别神经内分泌形态学→核分裂像，坏死→原发or转移；区别SCLC和LCNEC最有用的鉴别特征为核质比、核染色质和核仁形态的明显程度；核分裂及坏死指标是针对TC、AC、SCLC、LCNEC的病理指标。

2、IHC

神经内分泌标记物可在约30%的腺癌和鳞癌及其他肿瘤中表达。

3、Ki-67

重要指标，诊断有帮助，但不是诊断标准。在小活检中对鉴别高级别、低级别神经内分泌癌有帮助。

注：文章内容整理自复旦大学华山医院包芸教授直播课，如有侵权，请联系删除。