国立大学法人筑波大学 国立研究开发法人日本医疗研究开发机构 睡眠具有快速眼动睡眠注1 )和非快速眼动睡眠注2 )交替重复的特征模式。 但是，这样的睡眠周期是如何形成的，还不太清楚。 另一方面，众所周知，脑干下丘脑的神经核点燃模式随睡眠清醒状态的变化而变化，但其中关于产生多巴胺注3 )的神经细胞，包括点燃模式变化的含义在内，与睡眠清醒控制相关的作用也还有很多不清楚的地方 另外，快速眼动睡眠时颞叶上的扁桃体被确认为活化，但其功能尚不明确。 本研究发现，非快速眼动睡眠期间扁桃体基底外侧核的多巴胺暂时性升高，会引起扁桃体的活化，这对于快速眼动睡眠的开始至关重要。 另外，作为睡眠障碍的嗜睡症注4 )症状之一，情绪高涨时全身肌肉无力，被认为是快速眼动睡眠相关症状的卡他普利发作，也是在觉醒过程中扁桃体基底外侧核中多巴胺浓度的暂时上升引起的。 根据本研究成果，可以人为调节快速眼动睡眠量，可以明确快速眼动睡眠在记忆和自律神经系统的控制中的作用。 另外，作用于多巴胺神经系统的药物和多巴胺神经系统呈现异常的疾病对睡眠影响的作用机制将会很明显。 而且，由于可以增减快速眼动睡眠量，有望对与快速眼动睡眠相关的疾病的病态生理的理解和治疗方法的开发有所帮助。
研究代表 筑波大学国际综合睡眠医科学研究机构( WPI-IIIS ) /筑波大学医学医疗系 樱井武教授 研究背景 众所周知，在睡眠中，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠是交替重复的，但这样的睡眠周期是如何形成的，我们并不清楚。 另一方面，睡眠·觉醒状态强烈受到脑干下丘脑单胺类神经的活动的影响。 然而，对于产生多巴胺的神经细胞(称为腹侧被盖区多巴胺( VTA-DA )神经)在睡眠、清醒过程中的活动，尚未建立一定的了解，其作用尚不清楚。 另外，人和大鼠的扁桃体在快速眼动睡眠时活化，但其机制和生理学意义也不清楚。 因此，本研究的目的是通过明确多巴胺是如何作用于扁桃体开始快速眼动睡眠的，来阐明快速眼动睡眠控制机制。
研究内容和成果 本研究采用光纤光度学法注5 )和多巴胺荧光传感器注6 )观察了小鼠扁桃体内多巴胺水平随时间的变化。 结果显示，如果扁桃体基底外侧核中的多巴胺浓度在非快速眼动睡眠中暂时上升，那么紧接着快速眼动睡眠就开始了(图1 )。 在扁桃体以外的脑区(侧坐核、内侧额前皮质、下丘脑)也进行了同样的测量，显示出与扁桃体基底外侧核完全不同的经时变化。
图1睡眠-清醒周期相应的扁桃体基底外侧核和侧坐核多巴胺量随时间的变化
扁桃体基底外侧核(①)在即将由非快速眼动睡眠过渡到快速眼动睡眠之前多巴胺水平暂时升高。 在侧坐核(②)和前额叶，没有观察到这种行为，表明扁桃体中多巴胺的暂时上升对快速眼动睡眠的开始很重要。
人为发生嗜睡症的小鼠，在即将诱发肠毒素之前，观察到扁桃体基底外侧核中多巴胺水平的短暂上升。 另一方面，在不发生卡他普利的野生型小鼠中，没有观察到。 因此，发现抑制素是由于生长素的缺乏导致快速眼动睡眠开始机构在觉醒时发挥作用而引起的。
接下来，为了研究多巴胺水平在大脑各区域的睡眠·觉醒周期中的作用，我们在非快速眼动睡眠时采用纤维摄影法刺激了各个大脑区域的VTA-DA神经末梢，使多巴胺水平暂时上升。 于是，当多巴胺水平在扁桃体基底外侧核上升时，快速眼动睡眠开始了。 另外，在扁桃体内的细胞群体中，发现表达多巴胺2受体的神经细胞受到多巴胺的抑制，从而开始快速眼动睡眠。 此时多巴胺的增加是暂时性的，但以此为契机的多巴胺2受体表达细胞的抑制持续很长时间，这可能引起扁桃体的活化，起到了维持快速眼动睡眠的作用。 另外，已知在快速眼动睡眠的控制中，与被称为生长素的神经肽有很大的关系，通过遗传因子操作，向缺失生长素而引起嗜睡症的老鼠给予巧克力，诱发肠毒素发作，脑内的多巴胺 嗜睡症发作是嗜睡症的特征性症状，发生笑声、喜悦等积极情绪时，全身肌肉会无力。 众所周知，向发生嗜睡症的小鼠喂巧克力使其高兴，会诱发卡他普利发作。 于是，在给予巧克力后进行了卡他普利发作时，发现小鼠大脑中的多巴胺水平与野生型小鼠(产生生长素的基因正常)在非快速眼动睡眠中快速眼动睡眠即将开始之前的模式相同(图1 )。 进而，人为操作扁桃体基底外侧核的VTA-DA神经轴突和扁桃体内的多巴胺2受体时，诱发了卡他普利发作。 这些表明，卡他普利发作是扁桃体快速眼动睡眠开始机制在清醒时不恰当地工作引起的。
今后的开展 今后，计划明确扁桃体基底外侧核快速眼动睡眠开始机构下游的神经回路。 另外，探索生长素是如何在清醒中抑制快速眼动睡眠开始的。 本研究通过控制扁桃体中的多巴胺分泌量，使快速眼动睡眠量发生自由变化，从而在阐明快速眼动睡眠的作用的同时，加深对睡眠·觉醒周期生理学意义的理解，阐明与快速眼动睡眠相关的睡眠障碍的发病机制
用语解说 注1 )快速眼动睡眠 伴随快速眼球运动的睡眠。 身体肌肉的活动受到抑制，但大脑活跃地活动着。 经常做梦的睡眠。 注2 )非快速眼动睡眠 快速眼动睡眠以外的睡眠。 大脑正在休息，被认为对大脑和身体的恢复很重要。 注3 )多巴胺 中枢神经系统中存在的神经递质的一种。 涉及运动调节、激素调节、愉快的感情、欲望、学习等。 注4 )嗜睡症 以白天难以忍受的嗜睡(睡眠发作)和情绪乏力发作(卡他普利发作)为主要特征的睡眠障碍。 伴有肠毒素发作的嗜睡症是由于大脑中的生长素不足而产生的。 多数在青春期发病，据说每500~2000人中就有1名患者。 注5 )光纤光刻法 一种传感器通过植入小鼠脑内的光纤套管( LED )向神经细胞照射特定波长的光，测量表达的神经集团钙的行为的技术。 注6 )多巴胺荧光传感器 一种绿色荧光蛋白传感器，可以实时观察多巴胺在生物体内的行为。 荧光强度随多巴胺浓度而变化。 研究资金 本研究涉及世界顶级研究基地计划( WPI )、日本医疗研究开发机构( AMED )月射型研究开发事业、JST战略性创造研究推进事业( CREST )、新学术领域(意志动力学)、科研费、武田科学振兴财团、内藤纪念科学振兴财团、其他研究领域 刊登论文 题名 快速移动滑动is initiated by baso lateral amygdala dopamine signaling in mice . (扁桃体基底外侧核的短暂多巴胺信号对于小鼠开始REM睡眠至关重要。 ） 作者姓名 Emi Hasegawa，Ai Miyasaka，Katsuyasu Sakurai，Yoan Cherasse，Yulong Li，Takeshi Sakurai 刊登杂志 方案 刊登日期 2022年3月3日 DOI 10.1126/science.abl6618 咨询方式 有关研究的事情 樱井武 筑波大学国际综合睡眠医科学研究机构( WPI-IIIS ) /筑波大学医学医疗系教授 TEL:029-853-5857 e-mail:sakurai.Takeshi.gf " at " u.Tsukuba.AC.jp 将在筑波大学国际综合睡眠医科学研究机构樱井/平野研究室别窗口打开 有关采访报道的事情 筑波大学国际综合睡眠医生科学研究机构 TEL:029-853-5857 电子邮件: wpi-iiis-alliance " at " ml.cc.Tsukuba.AC.jp 有关AMED事业的事 日本医疗研究开发机构( AMED ) 研发统筹推进室 基金事业科(月影事务局) 电子邮件: moon shot " at " amed.go.jp ※E-mail请将上述地址“AT”的部分改为@。
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