研究成果要点 阐明了控制视神经脊髓炎炎症的新机制。 发现通过抑制RGMa※1信号可以抑制导致炎症加速的巨噬细胞介导的中性粒细胞浸润。 RGMa中和抗体的应用有望缓解运动功能障碍和疼痛症状，并有助于临床应用。
概要 大阪大学研究生院医学系研究科的丝数隆秀特任副教授(全职) (创药神经科学·分子神经科学)、山下俊英教授(分子神经科学·创药神经科学/生命功能研究科、免疫学前沿研究中心兼任)、田边三菱制药株式会社岩本祥佑研究员等研究小组，使用呈现严重神经障碍的视神经脊髓炎动物模型，阐明了控制炎症的新分子机制，明确了以该分子为靶点的抗体会显示出明显的疗效(图1 )。组成了呈现严重神经障碍的视神经脊髓炎 阐明了调控炎症的新分子机制，表明以该分子为靶点的抗体能显示明显的疗效(图1 )。
图1概要 视神经脊髓炎( neuromyelitis optica: NMO )是一种出现严重视神经炎和脊髓炎的疑难病症。 一般认为，以中枢神经内星形胶质细胞※2为目标的自身抗体导致星形胶质细胞受损，多种免疫细胞浸润引起高度炎症，从而产生神经功能障碍，但其详细机制尚不清楚。 此次，研究组发现，免疫细胞之一的巨噬细胞浸润中枢神经系统，通过接收RGMa介导的信号，可能会召唤另一个免疫细胞——中性粒细胞，进一步加速炎症。 实际上，使用呈现高度脊髓炎的NMO模型大鼠，给予阻碍RGMa功能的RGMa中和抗体验证疗效，显示中性粒细胞浸润得到抑制，星形胶质细胞障碍得到缓解，进而运动功能障碍得到较大缓解。 另外，首次明确了该模型动物在NMO患者中会呈现出大问题的神经障碍性疼痛。 此外，研究表明，给予RGMa中和抗体可以明显抑制疼痛症状的迁延。 本研究成果显示，在病初期，通过抑制RGMa的功能，可以同时缓解运动功能障碍和疼痛，开拓了与现有治疗药物不同机制的NMO急性期治疗药物开发的可能性。 本研究成果于2022年3月12日(星期六)凌晨3点(日本时间)在美国科学杂志《Annals of Neurology》上公开。
研究背景 视神经脊髓炎( NMO )是由视神经炎引起视力下降，以及由横断性脊髓炎引起运动麻痹、感觉障碍和疼痛等症状的中枢神经炎症性疾病。 女性居多，发病年龄平均为40岁，患病率为3~4人/10万人左右。 视神经炎和脊髓炎是重症的，导致失明和不能行走的情况也不少见。 中枢神经内星形胶质细胞为靶点的自身抗体(抗水通道蛋白4(AQP4)抗体)导致星形胶质细胞受损，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞浸润病变部位引起严重炎症，导致中枢神经组织破坏，导致重型 如果能控制这些免疫细胞在NMO急性期的浸润，就有望缓解病情，但其详细机制尚不清楚。
研究内容 为了详细分析NMO急性期的病情，使用能反映实际发生在NMO患者身上的现象的动物模型很重要，但现有的NMO模型动物的弱点是病变和症状轻微。 因此，这次对共同研究地东北大学的小组近年开发的使用高亲和性抗AQP4单克隆抗体※3制作的NMO模型大鼠进行了验证。 由于在该动物模型中可以看到高度的脊髓病变和运动障碍，所以被认为也适用于验证候补治疗药物的效果。 研究组迄今为止已经表明，RGMa与各种中枢神经疾病的病情有关。 这次使用上述的NMO模型动物，着眼于RGMa及其受体Neogenin (新基因)进行了研究。 在NMO模型大鼠的脊髓中，与NMO患者一样，抗AQP4抗体从病变部位的血管泄漏到中枢神经内，引起星形胶质细胞的障碍。 另外，在同一部位有很多巨噬细胞和中性粒细胞浸润。 因此进行了详细的组织学分析，发现脊髓内的神经细胞及星形胶质细胞表达了RGMa，并且浸润过来的巨噬细胞强烈表达了Neogenin。 这些结果在使用NMO患者病理组织的验证中也得到了确认。 因此，在NMO模型大鼠中，在引起病情的第二天给予抗RGMa中和抗体，阻碍RGMa的功能，验证其疗效后，确认有抑制运动功能障碍恶化的效果(图2 )。 另外，NMO患者因脊髓障碍引起的慢性疼痛频繁出现，但一般是难治性的，严重妨碍了患者的生活质量。 但是，使用NMO模型动物进行疼痛的研究几乎没有进行。 此次研究组发现NMO模型大鼠表现出明显的疼痛症状，表明其可作为神经病理性疼痛的病态研究模型。 进一步验证了抗RGMa抗体的效果，发现无治疗组(控制抗体给药组)疼痛持续到发病后3周后，已经明确用抗RGMa抗体治疗的动物虽然暂时呈现疼痛症状，但疼痛症状会迅速得到改善(图3 )。
图2神经评分
图3痛阈
研究组进一步进行了机理验证，发现巨噬细胞通过接收RGMa信号会产生过多的趋化因子※4，如CXCL2 (图4 )。 另外，用抗RGMa抗体治疗的动物，一方面病变部位的巨噬细胞数量没有大的变化，另一方面趋化因子的产生，中性粒细胞的浸润得到明显抑制(图5 )，星形胶质细胞障碍也得到了缓和。
图4 RGMa诱导趋化因子产生
图5 RGMa抗体抑制中性粒细胞浸润
以上结果提示，浸润中枢神经内的巨噬细胞通过接收RGMa介导的信号，产生过多的趋化因子，导致中性粒细胞聚集，可能进一步加重神经炎症。用语说明 ※1 RGMa 修复指南模块a。 脊髓损伤的动物模型显示，被发现为轴突再生抑制因子之一，通过抑制该蛋白的功能，损伤的神经纤维伸长，有助于功能恢复。 此外，它还具有调节t细胞免疫应答等多种功能，这一点正在逐渐明确。 ※2星形胶质细胞 中枢神经中存在的神经胶质细胞之一，负责支持神经细胞的功能和代谢，并成为血脑屏障的主要组成部分等，对维持中枢神经系统的稳态起着重要作用。 ※3高亲和性抗AQP4单克隆抗体 AQP4主要是星形胶质细胞足突膜上表达的蛋白质，是参与水进入细胞的水通道之一，在NMO中，与AQP4结合的自身抗体(抗AQP4抗体)显示致病性。 本研究使用了为开发更接近实际NMO的动物模型而制作的、对AQP4具有高亲和性的抗体。 ※4趋化因子 一组具有促进细胞迁移功能的细胞因子。 在障碍部位产生，通过从血管内诱导白细胞参与炎症的形成。 特别是CXCL2和CXCL1具有较强的中性粒细胞迁移促进作用，被认为与多发性硬化症和脑血管病等中枢神经系统的炎症病情也有很深的关系。 参考网址 在山下俊英教授研究室惠普单独窗口打开 有关本案的咨询地址 有关研究的事情 大阪大学研究生院医学系研究科教授山下俊英 tel:06-6879-3661传真: 06-6879-3669 e-mail:Yamashita " at " mol neu.med.osaka-u.AC.jp 有关报道的事情 大阪大学研究生院医学系研究科宣传室 tel:06-6879-3387传真: 06-6879-3399 e-mail:med pr " at " office.med.osaka-u.AC.jp 有关AMED事业的事 日本医疗研究开发机构( AMED ) 旺季开发研究基础事业部创新前沿研究开发科 tel:03-6870-2224传真: 03-6870-2246 e-mail:kenkyuk-ask " at " amed.go.jp ※E-mail请将上述地址“AT”的部分改为@。
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