2023年3月30日
理化学研究所
愛知県がんセンター
岡山大学 東京大学
微生物化学研究所
国立がん研究センター
佐々木研究所附属杏雲堂病院
明确遗传因素增加幽门螺杆菌感染的胃癌风险
-幽门螺杆菌除菌可以降低其提高的风险的可能性－
English Page理化学研究所(理研)生命医科学研究中心基础技术开发研究小组的碓井喜明特别研究员、桃泽幸秀小组组长、爱知县癌症中心研究所癌症预防研究领域的松尾惠太郎领域长等国际共同研究小组，使用日本11，000多个胃癌患者组和44，000多个非癌症对照组进行了世界上最大规模的病例对照研究[1]，揭示了胃癌风险相关基因的存在及其特征，表明这些基因的病态变异[2]增强了幽门螺杆菌[3]感染对胃癌风险的影响。
本研究成果有望为胃癌的基因组医疗做出贡献。
此次国际联合研究小组采用理研自主开发的基因组分析方法，对根据生物银行日本( BBJ ) [4]及爱知县癌症中心医院流行病学研究( HERPACC ) [5]收集到的胃癌患者组和非癌症对照组的DNA，进行了27个 BBJ数据分析显示9个基因的病态变异与胃癌风险相关，明确了每个基因的临床特征。 将这些基因的病理变化与作为胃癌风险因子的幽门螺杆菌感染信息进行组合，分析HERPACC数据，结果显示，brca1brca 2基因等同源重组修复功能[6]相关的基因组的病理变化持有者与非持有者相比，在幽门螺杆菌感染中 对于病态变异持有者，考虑检查幽门螺杆菌感染和除菌降低胃癌风险的重要性更高。本研究刊登在综合医学杂志《The New England Journal of Medicine》在线版( 3月29日:日本时间3月30日)上。
遗传因素与幽门螺杆菌感染引起的胃癌风险
背景
幽门螺杆菌(幽门螺杆菌)感染作为胃癌的风险因子广为人知，以幽门螺杆菌感染为基础的胃癌在东亚尤为多见。注1 )。 作为胃癌的风险因素，除幽门螺杆菌感染这一环境因素外，遗传因素也是众所周知的。 例如，由于CDH1基因的病态变体持有者患胃癌的风险上升，遗传咨询和预防性胃切除等应对方式正在被讨论(注2 )。 此外，该国际联合研究小组还报告，已知与乳腺癌和卵巢癌等风险相关的brca1brca 2基因的病态变异与胃癌风险相关(注3 )。
但是，通过大规模的病例对照研究的分析还不够，在很多基因中，临床上实际上需要怎样的应对还不清楚注4 )。 另外，遗传因素和环境因素双方对胃癌的发病都有影响，但迄今为止还没有进行过大规模综合了病态的变化和环境因素的胃癌风险评估。
因此，本研究通过对日本胃癌患者组和非癌症对照组中使用大规模标本的病例对照研究，明确了病态变异与胃癌风险的关联和病态变异持有者的特征，评估了幽门螺杆菌感染组合胃癌的风险。
注1）de Martel C. et al. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health 2020;8(2):e180-e190.
注2）Blair VR. et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 2020;21(8):e386-e397.
注3）2022年4月15日プレスリリース「
10万人以上を対象としたBRCA1/2遺伝子の14がん種を横断的解析」
注4）
National Comprehensive Cancer Network. Gastric Cancer（外部サイト）.
研究方法和成果
国际联合研究小组首先采用理研独自开发的基因组分析方法注5 )，通过生物银行日本( BBJ )收集的胃癌患者群10，426人，非癌症对照组38，153人，爱知县癌症中心医院流行病学研究( HERPACC ) 评估了与乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等风险相关的27个遗传性肿瘤相关基因后，在BBJ的标本中鉴定了459个，在HERPACC的标本中鉴定了104个病态变异。
对从BBJ标本中鉴定的病理变化与胃癌风险的关联分析显示，共有9个基因(包括brca1- BRCA2、APC、ATM、BRCA1、brca 2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6、pal ) 表1按基因分别列出了胃癌患者中病态变化持有者的比例和病态变化持有者在诊断时的年龄。 与作为遗传性胃癌致病基因的CDH1(0.06% )相比，其他8个基因以同等或更高的频率( 0.06~1.00% )存在着病态变异的保持者。
未携带病理改变者的诊断年龄中位数为67.0岁(四分位范围[7]59.0~73.0岁)，6个基因( ATM、BRCA1、BRCA2、MSH2、MSH6、PALB2 )的病态变体持有者的诊断年龄中位数为62.0~68.5岁，与非持有者没有很大变化。 另一方面，除了已知年轻时发病的CDH1外，APC和MLH1的病态变体持有者中，胃癌的诊断年龄中位数为46.5~55.5岁，年轻了近10岁或10岁以上。 这些结果表明，9个基因的病态变异与胃癌的风险相关，每个基因的病态变异持有者的比例和诊断年龄都有差异。
胃がん患者における病的バリアント保持者の割合病的バリアント保持者の診断年齢の中央値
（四分位範囲）
APC0.06%49.0歳（49.0～51.0）P = 0.003
ATM0.73%62.0歳（56.5～71.0）P = 0.008
BRCA10.31%65.0歳（54.0～73.0）P = 0.18
BRCA21.00%66.0歳（60.0～71.0）P = 0.53
CDH10.06%46.5歳（33.0～51.0）P < 0.001
MLH10.13%55.5歳（49.0～69.0）P = 0.02
MSH20.11%68.5歳（65.0～73.0）P = 0.42
MSH60.18%67.0歳（59.0～77.0）P = 0.47
PALB20.15%62.0歳（58.0～75.0）P = 0.75
表1 BBJ胃癌患者不同胃癌相关基因的病态变异携带者比例及诊断时年龄
关于诊断年龄，将胃癌患者群的病态变异持有者和病态变异持有者进行比较的非持有者定义为9个胃癌相关基因中均没有病态变异的人。 非持有人诊断年龄中位数和四分位范围为67.0岁( 59.0~73.0 )。 p值是一个统计学显著差异的指标，p值越低，表示这种情况不可能偶然发生(这里持有者与非持有者的诊断年龄有差异)。
在癌症的诊疗中，癌症的家族史也是重要的信息。 为了显示胃癌以外的癌症家族史和病态变异保持是否有关联，图1显示了BBJ胃癌患者的非病态变异持有者和病态变异持有者中，各癌症家族史的比例。 在这次的研究中明确的9个基因中有病态变异的人，除了胃癌以外，也有很多乳腺癌和大肠癌等其他癌症的家族史的倾向。 此外，如果观察每个基因，同源重组修复功能相关基因组( ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2 )的病理改变持有者可记录乳腺癌家族史，与错配修复功能[8]相关的基因组( MLH1、MSH2、MSH6 )的病态变异携带者有大肠癌家族史的比例较高等，明确了每个基因拥有的家族史也有差异。
图1 BBJ胃癌患者各癌有家族史的比例
表示BBJ胃癌患者中各癌有家族史的比例。 对9个胃癌相关基因的病态变异携带者和非携带者进行比较(非携带者定义为9个胃癌相关基因都没有病态变异的人)。 p值是一个统计学显著差异的指标，p值越低，这种情况就越不可能偶然发生(这里持有者与非持有者之间有家族史的比例差异)。 病态变体持有者除了胃癌以外，还倾向于有很多乳腺癌和大肠癌等其他癌症的家族史。
由此可见，即使是伴有遗传因素的胃癌患者，如病态变体持有者的比例、诊断年龄、家族史等，每个基因的特征也不同，因此，有必要针对每个基因改变对病态变体持有者考虑的信息。
遗传因素和幽门螺杆菌感染两者对胃癌的发病都有影响，因此为了评价实际风险，两者结合很重要。 其次，在HERPACC的胃癌患者群和非癌症对照组中，结合BBJ的相关分析中明确的9个胃癌相关基因的病态变异和幽门螺杆菌感染信息，对胃癌的风险进行了评价。 结果表明，与同源重组修复功能相关的基因组( ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2 )的病态变体和幽门螺杆菌感染对胃癌的风险具有交互作用[9] (表2 )。 表明病态变异和幽门螺杆菌感染两者组合时，胃癌的风险比各自单独增加风险时高。 已知幽门螺杆菌CagA蛋白注入胃癌发病母源胃上皮细胞内后，会引起DNA双链断裂、同源重组导致精致基因组修复机制的破坏，诱发胃癌发病相关基因变异的积累(注6、7 )。 遗传因素中已存在同源重组修复功能相关的病态变异时，幽门螺杆菌CagA的基因组伤害活性更强，胃癌风险更高可能是本研究结果背景下的机制。
病的バリアント非保持病的バリアント保持
ピロリ菌陰性1.00：基準1.68
（0.59 - 4.83）
ピロリ菌陽性5.76
（4.88 - 6.80）22.45
（12.09 - 41.70）
（）内は95％信頼区間
表2结合病理变化和幽门螺杆菌感染信息计算出胃癌的赔率比
表2结合病理变化和幽门螺杆菌感染信息计算出胃癌的赔率比
结合同源重组修复功能相关基因群的病态变异和幽门螺杆菌感染信息，显示根据HERPACC数据计算出的胃癌覆盖率。 持有者被定义为在4个同源重组修复功能相关的基因组中的任何一个基因上具有病态变异的人，非持有者被定义为9个胃癌相关基因中的任何一个都没有病态变异的人。 赔率比是表示某个现象发生可能性的统计学尺度之一，这里表示与不保持病态变异且幽门螺杆菌阴性相比，风险分别提高多少倍，是调整年龄和性别差异计算出来的。 与只有病态变异携带者、只有幽门螺杆菌感染的情况相比，两者组合时交互作用导致胃癌的风险更高( P=0.02 )。 同源重组修复功能相关基因组； ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2
最后，结合HERPACC中同源重组修复功能相关基因组的病态变异和幽门螺杆菌感染信息，计算出85岁时胃癌的累积风险[10] (图2 )。 结果，幽门螺杆菌阴性的人，不管有无病态的变化，在85岁时的累积风险并不高，不到5%。另一方面，幽门螺杆菌阳性的人，病态的变化非持有者为14.4%，病态的变化持有者为45.5%，发现有很大的差异。 本国际共同研究小组过去报告的brca1brca 2基因的病态变体持有者截至85岁时胃癌的累积风险为20%左右。注3 )，在这次的研究中，通过考虑有无幽门螺杆菌感染，可以更加详细地划分这些风险。 与同源重组修复功能相关的病态变异携带者，通过幽门螺杆菌感染的检查和除菌治疗，与非病态变异携带者相比，有可能更显著地降低胃癌风险。
图2病态变异结合幽门螺杆菌感染信息对85岁前胃癌累积风险
显示了与HERPACC中同源重组修复功能相关的基因组的病理变化和幽门螺杆菌感染信息组合计算出的85岁之前胃癌的累积风险。 持有者被定义为4个同源重组修复功能相关基因组中任何一个具有病态变异的人，非持有者被定义为9个胃癌相关基因中任何一个都没有病态变异的人。 幽门螺杆菌阴性的研究对象(橙色线)，无论有无病态变化，在85岁时的累积风险都不高，不到5%。另一方面，幽门螺杆菌阳性的研究对象(绿线)在非病态变化持有者中为14.4%，在病态变化持有者中为14.4% 同源重组修复功能相关基因组； ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2
注5）2016年11月11日プレスリリース「
加齢黄斑変性発症に関わる新たな遺伝子型を発見」
注6）2021年5月17日東京大学プレスリリース「
ピロリ菌は遺伝性乳癌・卵巣癌と共通の機序で胃癌を引き起こす～細菌癌蛋白質CagAによる癌抑制分子BRCA1の不活性化～（外部サイト）」
注7）Imai S. et al. Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis. Cell Host Microbe. 2021;29(6):941-958.e10.
今后的期待
本研究通过以日本11，000多名胃癌患者群和44，000多名非癌对照组为对象的世界最大规模的病例对照研究，实施了遗传因素和环境因素的大规模综合分析。 此次研究成果表明，与胃癌风险相关的基因的存在及其特征，以及这些基因的病理变化的存在会进一步提高幽门螺杆菌感染引起的胃癌风险。 另外，与非携带者相比，同源重组修复功能相关的基因组的病态变异携带者有可能通过幽门螺杆菌除菌进一步降低胃癌的风险。因为本结果是基于作为研究对象的集团的结果，所以每个人的其他遗传因素和环境因素的风险可能不同。 另外，实际上幽门螺杆菌除菌有多大程度的胃癌预防效果，在什么时候进行除菌比较好等，应用于临床现场还需要进一步的验证。今后，本研究的成果有望为提高诊断精度、开发以致病基因为目标的治疗方法、更合适的胃癌预防对策等胃癌基因组医疗的构建做出贡献。
补充说明
1 .病例对照研究一种通过评估和比较患病群体(病例)和未患病群体(对照)中特定因素来评估特定因素与疾病相关性的研究方法。2 .病态变异人的DNA序列由约30亿个碱基对构成，其序列在个人之间的差异(多样性)被称为遗传变异。 另外，其遗传变异中与疾病相关的被称为病态变异。3 .幽门螺杆菌作为胃炎、消化性溃疡、胃癌等多种疾病的风险因子而被人们所熟知的细菌。 据估计，全世界有很多感染者。 特别是在日本等东亚地区蔓延的幽门螺杆菌会产生被认为病原性致癌活性更高的CagA亚型(东亚型CagA )。4 .生物银行日本( BBJ )以日本人集团约27万人为对象，世界上最大的疾病生物银行。 在日本医疗研究开发机构的基因组医疗实现生物银行活用程序“以活用为目的的日本疾病生物银行的运营管理”中进行运营，将DNA样本和血清样本与临床信息一起保管，提供给研究者。 从2003年开始在东京大学医科学研究所内设立。5 .爱知县癌症中心医院流行病学研究( HERPACC )1988年开始在爱知县癌症中心实施的大规模医院流行病学研究。 以爱知县癌症中心的初诊患者为对象，进行了详细的生活习惯相关的问卷调查，以及临床信息和血液样本的收集。 HERPACC是基于主机的加密资源程序中心的缩写。6 .同源重组修复功能修复DNA双链双方发生的断裂的功能。7 .四分位范围表示数据的分布，将数据四等分，显示其25%的值到75%的值的范围。8 .失配修复功能修复DNA复制等时产生的碱基错配(错配对、碱基的误插入、缺失等)的功能。9 .交互作用疾病的主要原因有多个时，各个主要原因相互加强疾病风险的现象。10 .累积风险是指所属群体在一定年龄之前罹患某种疾病的概率。 根据日本不同年龄阶层的患病率、不同年龄阶层的人口比例和这次的分析结果计算出来。
国际联合研究组
理化研究所生命医生科学研究中心基础技术发展研究小组队长桃泽幸秀(桃泽幸秀)特别研究员碓井喜明(爱知县癌症中心研究所癌症信息对策研究领域任研修生，冈山大学医学部血液肿瘤呼吸器内科学领域客座研究员)高级技术人员岩崎雄介技术人员ⅰ髙田定晓技术人员ⅱ碧井智美技术人员ⅱ远藤美纪子(豌豆美纪)人才派遣(研究当时)箱崎希(草芥)人才派遣铃木邦彦癌症基因组研究小组队长中川英刀基因组分析应用研究小组队队长寺尾知可史( teradiokashi )爱知县癌症中心研究所癌症预防研究领域领域长松尾惠太郎(松尾惠太郎)主任研究员尾濑功技师春日井由美子癌症信息对策研究领域领域长伊藤秀美主任研究员小栁友理子研究员谷山祐香里研究所所长井本逸势医院内窥镜部部长田近正洋医长田中努(田中努)总长丹羽康正东京大学医科学研究所人癌病因基因领域教授村上善则东京大学研究生院新领域创建科学研究科医学信息生命专业临床测序领域教授松田浩一(马自达科维奇)复杂性状基因组分析领域教授镰谷洋一郎微生物化学研究所第三生物活性研究部部长畠山昌则国立癌症研究中心中央医院基因诊疗部门部门经理吉田辉彦(吉田辉彦)医长平田真(东京大学医科学研究所人癌病因基因领域外聘讲师)佐佐木研究所附属杏云堂医院基因诊疗科科长菅野康吉(国立癌症研究中心中央医院基因诊疗部门外聘医生(研究当时) )QIMR贝格霍夫医学研究所division of genetics and population health (澳大利亚)组长阿曼达·b·斯帕尔( Amanda B.Spurdle )
研究支援
本研究是日本医疗研究开发机构( AMED )基因组创药基础推进研究事业“构筑可对乳腺癌、大肠癌、胰腺癌适当给药的大规模数据基础(研究开发代表者:桃泽幸秀)”、 该创新癌症医疗实用化研究事业“评价环境因素遗传因素对癌症风险的公共卫生学冲击的大规模分子流行病学研究(研究开发代表者:松尾惠太郎)”“基于考虑了个人生活习惯等环境因素和遗传风险的科学依据的高效乳腺癌预防法的开发研究(研究代表者: ) 该基因组研究生物银行事业“以活用为目的的日本疾病生物银行的运营管理(研究代表者:山梨裕司)”、日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业特定领域研究“与分子流行病学队列研究的支持相关的研究(研究代表者:滨岛信之)”、 该新学术领域研究(研究领域提案型)“基于癌症研究领域特性等的支援活动(领域代表者:今井浩三中村祐辅)”，该学术变革领域研究(学术研究支援基础形成)“队列生物试样支援平台(研究代表者:村上善则今井浩三)”，该基础研究( b )“克隆” 阐明与生活习惯病风险的关联的研究(研究代表者:松尾惠太郎)”，厚生劳动省第3次抗癌10年综合战略研究经费“关于通过改善生活习惯开发癌症预防法的研究(研究代表者:津金昌一郎)”，在澳大利亚国家健康和医学研究委员会( Amanda b.spur dle )的帮助下进行的。
原论文信息
Yoshiaki Usui, Yukari Taniyama, Mikiko Endo, Yuriko N. Koyanagi, Yumiko Kasugai, Isao Oze, Hidemi Ito, Issei Imoto, Tsutomu Tanaka, Masahiro Tajika, Yasumasa Niwa, Yusuke Iwasaki, Tomomi Aoi, Nozomi Hakozaki, Sadaaki Takata, Kunihiko Suzuki, Chikashi Terao, Masanori Hatakeyama, Makoto Hirata, Kokichi Sugano, Teruhiko Yoshida, Yoichiro Kamatani, Hidewaki Nakagawa, Koichi Matsuda, Yoshinori Murakami, Amanda B. Spurdle, *Keitaro Matsuo, *Yukihide Momozawa, "Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer", The New England Journal of Medicine,
10.1056/NEJMoa2211807主讲人
理化研究所生命医学科研中心基础技术发展研究小组特别研究员碓井喜明(爱知县癌症中心研究所癌症信息对策研究领域任研修生，冈山大学医学部血液肿瘤呼吸器内科学领域客座研究员)队长桃泽幸秀
左起依次为:髙田定晓技术人员ⅰ、岩崎雄介高级技术人员、碓井喜明特别研究员、桃泽幸秀团队组长、碧井智美技术人员ⅱ、远藤Miki子技术人员ⅱ、铃木邦彦IT人员爱知县癌症中心研究所癌症预防研究领域领域长松尾惠太郎(松尾惠太郎)
从左开始，谷山祐香里研究员、尾濑功主任研究员、松尾惠太郎领域长、井本逸势研究所所长、小栁友理子主任研究员、春日井由美子技师、伊藤秀美领域长东京大学医科学研究所人癌病因基因领域教授村上善则东京大学研究生院新领域创建科学研究科医学信息生命专业临床测序领域教授松田浩一(马自达科维奇)微生物化学研究所第三生物活性研究部部长畠山昌则国立癌症研究中心中央医院基因诊疗部门部门经理吉田辉彦(吉田辉彦)佐佐木研究所附属杏云堂医院基因诊疗科科长菅野康吉新闻发言人理化研究所宣传室新闻发言人将在新选项卡中打开咨询表单爱知县癌症中心运用部经营战略科企划经营组Tel: 052-762-6111 (代表)Email: tmushika [at] aichi-cc.jp冈山大学总务企划部宣传科email:www-ADM [ at ] ADM.okayama-u.AC.jp东京大学医科学研究所国际学术合作室(宣传)email:koho [ at ] IMS.u-Tokyo.AC.jp东京大学研究生院新领域创建科学研究科宣传室Email: press [at] k.u-tokyo.ac.jp微生物化学研究所知识产权信息部email:Yamazaki k [ at ] bika ken.or.jp国立癌症研究中心企划战略局宣传企划室Email: ncc-admin [at] ncc.go.jp佐佐木研究所附属佐佐木研究所研究办公室tel:03-3294-3286 /传真: 03-3294-3290Email: otani [at] po.kyoundo.jp※请将上述[at]替换为@。
从左开始，谷山祐香里研究员、尾濑功主任研究员、松尾惠太郎领域长、井本逸势研究所所长、小栁友理子主任研究员、春日井由美子技师、伊藤秀美领域长东京大学医科学研究所人癌病因基因领域教授村上善则东京大学研究生院新领域创建科学研究科医学信息生命专业临床测序领域教授松田浩一(马自达科维奇)微生物化学研究所第三生物活性研究部部长畠山昌则国立癌症研究中心中央医院基因诊疗部门部门经理吉田辉彦(吉田辉彦)佐佐木研究所附属杏云堂医院基因诊疗科科长菅野康吉新闻发言人理化研究所宣传室新闻发言人将在新选项卡中打开咨询表单爱知县癌症中心运用部经营战略科企划经营组Tel: 052-762-6111 (代表)Email: tmushika [at] aichi-cc.jp冈山大学总务企划部宣传科email:www-ADM [ at ] ADM.okayama-u.AC.jp东京大学医科学研究所国际学术合作室(宣传)email:koho [ at ] IMS.u-Tokyo.AC.jp东京大学研究生院新领域创建科学研究科宣传室Email: press [at] k.u-tokyo.ac.jp微生物化学研究所知识产权信息部email:Yamazaki k [ at ] bika ken.or.jp国立癌症研究中心企划战略局宣传企划室Email: ncc-admin [at] ncc.go.jp佐佐木研究所附属佐佐木研究所研究办公室tel:03-3294-3286 /传真: 03-3294-3290Email: otani [at] po.kyoundo.jp※请将上述[at]替换为@。
