2023年4月27日
理化研究所 庆应义塾大学 东京都立大学 生命创建探索中心
——作为开放科学，期待脑科学的发展-
理化学研究所(理研)脑神经科学研究中心狨猴神经结构研究小组组长冈野荣之(庆应义塾大学医学部生理学教室教授)、客座研究员畑纯一(东京都立大学研究生院人类健康科学研究科副教授)、 自然科学研究机构生命创成探索中心的中江健特任副教授等人的共同研究小组，利用磁共振成像法( MRI ) [1]，开发并公开了在小型灵长类动物——狨猴[2]的数字脑数据库新标签中打开的内容。
本研究成果是在2014年开始的创新脑项目中推进的成果，有望为阐明灵长类承担高级脑功能的宏观水平的神经回路整体、克服人类的精神神经疾病、提高信息处理技术做出贡献。
此次，共同研究小组以健康的216只(雄性88只、雌性128只、0.8~10.3岁)狨猴的大脑为对象进行了MRI的测量分析，公开了对脑科学的前临床研究有效的数字大脑MRI数据库。 该数据库包含年龄、性别、体格(体重)等广泛的信息，是目前世界上最大的狨猴大脑公开数据库。 有助于理解年龄、性别、体格等因素对大脑的影响，另外，作为开放科学为全世界脑科学社区的发展做出贡献，将加速研究。
本研究刊登在科学杂志《Scientific Data》在线版( 4月27日:日本时间4月27日)上。
作为除人类以外的灵长类实验动物，小型灵长类的狨猴( Callithrix jacchus )备受瞩目。 与小鼠等啮齿类动物相比，狨猴具有更接近人类的大脑结构，因此，作为药物给药和疾病模型，可以在用于阐明疾病的脑科学研究中获得高精度的知识。 另外，由于与其他灵长类相比寿命比较短，因此不仅容易发展，还容易追踪衰老的过程(图1 )。
图1小型灵长类动物
狨猴是原产于巴西东北部的小型灵长类。 成熟个体，体长(体长) 20~25cm，体重250~500g，成熟年龄2岁左右，寿命12~15年。
磁共振成像( Magnetic Resonance Imaging:MRI )是一种利用射频(即磁波和长波长电磁波)以及氢原子的运动，主要获取身体解剖学信息的技术。 在此之前，关于狨猴脑的MRI数据库，虽然以发育和成熟年龄( 2岁左右)为焦点进行了公开，但没有包括7~8岁以后发生的老化在内的1~10岁年龄段的数据库。 在MRI中，不仅可以取得解剖学上的数据，还可以取得大脑中的神经纤维联系[3]和大脑活动的网络[4]信息。 本研究的目标是获取一个MRI脑数据库，该数据库具有狨猴脑的多对比度[5]，且涵盖广泛的年龄段、性别、体格。 本研究涉及作为2014年开始的创新脑项目之一的轴心被推进的、阐明脑功能网络全貌的公共模型。
联合研究组建立了在麻醉下稳定进行狨猴MRI实验的方法、收集多对比度MRI信息的方法和图像处理方法，收集了狨猴MRI数据，并对其特征进行了评估。 研究对象使用了健康的0.8~10.3岁(平均: 4.34±2.56岁)的216只(雄88只，雌128只，平均体重: 357.1±60.2g )的狨猴。 MRI装置使用了超高磁场[6] 9.4特斯拉( t )的磁铁单元( BioSpec 94/30 )和内径86mm的发送接收线圈(图2 )。
图2本研究中使用的超高磁场9.4特斯拉MRI装置
为了获得狨猴脑的MRI多对比信息，我们主要进行了以下三方面的测量。 第一个是解剖学图像T1强调图像[7]、T2强调图像[7]的测量，为了与9.4T的MRI装置相匹配，优化了磁场和无线电波的脉冲程序[8]。 第二个测量了拥有神经纤维联络网络信息的扩散强调图像[9]，第三个测量了拥有大脑活动网络信息的安静时大脑活动[10]。 此外，这些测量是经理研脑神经科学研究中心的动物实验委员会批准，并按照其《动物实验实施指南》进行的。
MRI数据中的神经纤维联络和大脑活动的网络信息不能直接使用取得的数据，需要进行图像处理和为了提取网络信息的分析。 这样的图像分析方法也根据共模大脑进行了优化(图3 )。
图3 MRI对脑网络信息的表达图
(上段)将大脑网络的连接强度表现在矩阵上(左)和圆圈上(右)的图。 连接强度越高，左侧越红，右侧的连接强度越高，线条越粗，以便可以比较大脑中每个区域的连接。 (下段)用灰色显示狨猴的大脑，用线连接大脑内部的网络，根据其连接强度改变颜色。
通过将得到的MRI数据和分析结果汇总并公开在网站上，成功地提供了按照狨猴的广泛年龄、性别、体格(体重)的生活阶段分类的数字脑MRI数据库。 如图4所示，在公开数据库的网站上，可以限定年龄、性别、体重等必要信息，提取并下载MRI数字脑数据。 另外，预览功能被设定，可以对每个个体确认大脑图像。 为了让更多的脑科学研究者活用，将大脑中的各种区域(运动区、感觉区、听觉区、丘脑、线条体等)进行了划分，为每个大脑制作了区域图集[11]，可以与图像一起下载。
图4狨猴数字脑MRI公共数据库站点
表示公共数据库网站的一部分。 通过调整上段的标尺(年龄、性别、体重)，可以设定必要的范围。 下段是大脑的预览显示图，用光标点击就会显示区域的名称。 左图表示大脑区域图集的3维断面，右图表示基于MRI的3维断面。
此次公开的狨猴多对比度MRI数据库不仅提供了可靠详细的大脑结构和功能数据及其耦合信息，还提供了有关衰老对大脑影响的本质信息。 本成果有望对包括灵长类高级脑功能在内的宏观层面的神经回路整体的解明，以及通过与疾病模型和人类的MRI数据相对应，为克服精神神经疾病做出贡献。
截止到公开时，这是世界上最大的狨猴大脑公开数据库，应该有助于理解年龄、性别、体格等各种因素对大脑的影响。 另外，作为开放科学，可以期待为全世界的脑科学社区做出贡献，加速研究。
1.磁共振成像( MRI )
利用磁性、无线电波以及氢原子的运动，主要获得身体解剖学信息的技术。 因为氢原子具有对磁反应的性质，所以在产生磁场的装置中向身体照射无线电波时，体内的氢原子发生反应并发出信号。 捕捉那个信号，用电脑分析成图像。 不使用x射线等，可以无创地取得生物体内的解剖学截面。 在医疗现场作为检查之一被普及，被定位为重要的检查方法之一。 MRI是磁资源图像的缩写。
2.狨猴
生活在巴西东北部的小型灵长类，学术名称为Callithrix jacchus。 灵长类中也具有体积小、易操作、繁殖力高等诸多优点，被用于各种医学研究。 特别是，与啮齿类动物相比，由于具有比较接近人类的脑结构，作为药物给药和疾病模型，在阐明疾病的脑科学研究中备受瞩目。
3.神经纤维连接
大脑的不同区域之间通过从神经细胞延伸出的轴突在解剖学上连接，或者是其路径。
4.网络
大脑由多个区域构成，各个区域复杂地保持着联系。 这种联系称为网络。 脑网络分为神经纤维联络等结构性网络和脑活动等功能性网络。
5.多对比度
在MRI中，不仅可以对解剖学断面进行成像，还可以测量水分量、细胞密度、神经结构、脑活动等多种生物体信息，将这些图像统称为多对比度。
6.超高磁场
MRI装置具有被称为静磁场的磁铁(静磁场磁铁)包围的结构。 临床机使用的是1.5T和3.0T等磁场强度的静磁场磁铁。 磁场强度越高，得到的信号越上升，越能取得高分辨率图像。 本研究使用的装置为9.4T，具有非常高的磁场强度，将其归类为超高磁场。
7.T1强调图像、T2强调图像
虽然可以用MRI装置取得生物体的断面图，但是在这个断面图的图像对比度(图像上的白色和黑色)上可以反映很多生物体信息。 这些生态信息之一起因于水分子的弛豫能力(热能的迁移速度)，用T1、T2等物理值表示。
8.脉冲程序
在MRI装置中，通过以复杂的时机和强度施加磁场和射频，来拍摄图像，产生生物体内的对比度。 这个磁场和无线电波的脉冲通过本程序指示了动作。
9.扩散强调图像
利用MRI装置，可以将生物体内水分子运动的速度和方向作为数值进行测量，并对该值进行成像。 该图像称为扩散强调调像。 主要用于脑梗塞的临床诊断和神经纤维走行的可视化等。
10.静息时脑活动
用MRI装置可以测量大脑的活动量。 通过将由血流引起的信号置换为脑活动来进行成像，称为bold ( blood oxygen ation level-dependent )效应。 大脑在安静时(什么都不做时)也有活动，安静时大脑活动是指当时的活动量和大脑区域。
11.领野阿特拉斯
将大脑中的多个区域像地图一样进行映射的东西。 通过与大脑的图像等重合，可以判断发生变化的大脑区域的名称。
理化研究所脑神经科学研究中心 马塞特神经结构研究小组 队长冈野荣之(小野秀一) (庆应义塾大学医学部生理学教室教授) 客座研究员畑纯一 (东京都立大学研究生院人类健康科学研究科副教授) 客座研究员吉丸大辅 (东京慈惠会医科大学再生医学研究部助教) 研究员岸宪幸 研究员(研究当时)羽贺柔 技术人员ⅰ萩谷桂 综合计算脑科学联合部门连接组学开发单元 单元读取器亚历山大·伍德沃德( Alexander Woodward ) 研究员路易贡( Rui Gong ) 技术人员ⅰ前田真秀 技术人员ⅰ弗雷德里克·帕帕齐安 认知功能表现研究小组 团队领导(研究当时，现特别顾问)田中启治(田中启治) 高级脑功能分子分析小组(研究当时) 队队长山森哲雄(山毛智泰佐) 研究员渡我部昭哉 研究员阿部央 研究员谷利树 脑图像分析开发单元 单元领导亨里克·斯基贝( Henrik Skibbe ) 大脑发育分子机制研究小组 队长下郡智美 生命功能科学研究中心大脑连接成像研究小组 研究员植松明子
自然科学研究机构生命创建探究中心理论生物学研究组 特任副教授中江健 中部大学AI数理数据科学中心 副教授冢田启道 东京都立大学研究生院人类健康科学研究科 研究生(研究当时)饭田真由 实验动物中央研究所实时成像中心 研究员关布美子 国立精神神经医疗研究中心微结构研究部 部长一户纪考 京都大学 人类行为进化研究中心 特定助教兼子峰明 情报学研究科系统科学专业系统信息论讲座 教授石井信 冲绳科学技术研究生院大学神经计算单元 教授铜谷贤治 研究员(研究当时)古特雷斯·卡洛斯·恩里克( Carlos Enrique Gutierrez ) 研究员(研究当时)滨田太阳 东京慈惠会医科大学再生医学研究部 教授冈野詹姆斯洋尚
本研究是在日本医疗研究开发机构( AMED )大脑与心灵的研究推进项目“基于创新技术的大脑功能网络全貌阐明项目”的“基于创新技术的大脑功能网络全貌阐明(核心据点)”(研究代表者:冈野荣之、 宫胁敦史)”、“开发基于创新脑数据库的数据驱动综合模型(研究代表者:中江健)”、“基于脑结构·功能图的多层次模型的计算技术开发(研究代表者:铜谷贤治)”、文部科学省尖端研究基础共享促进事业“研究用MRI共享平台(研究者代表:斋藤茂芳)”的资助下进行。
Junichi Hata, Ken Nakae, Hiromichi Tsukada, Alexander Woodward, Yawara Haga, Mayu Iida, Akiko Uematsu, Fumiko Seki, Noritaka Ichinohe, Rui Gong, Takaaki Kaneko, Daisuke Yoshimaru, Akiya Watakabe, Hiroshi Abe, Toshiki Tani, Hiro Taiyo Hamda, Carlos Enrique Gutierrez, Henrik Skibbe, Masahide Maeda, Frederic Papazian, Kei Hagiya, Noriyuki Kishi, Shin Ishii, Kenji Doya, Tomomi Shimogori, Tetsuo Yamamori, Keiji Tanaka, Hirotaka James Okano, Hideyuki Okano, "Multi-modal brain magnetic resonance imaging database covering marmosets with a wide age range", Scientific Data, 10.1038/s41597-023-02121-2
理化研究所 脑神经科学研究中心旱獭神经结构研究小组 队长冈野荣之 (庆应义塾大学医学部生理学教室教授) 客座研究员畑纯一 (东京都立大学研究生院人类健康科学研究科副教授) 自然科学研究机构生命创建探究中心理论生物学研究组 特任副教授中江健
理化研究所宣传室新闻发言人 将在新选项卡中打开咨询表单 庆应义塾大学信浓町校区总务科宣传担当 tel:03-5363-3611 /传真: 03-5363-3612 email:med-koho [ at ] adst.keio.AC.jp 东京都立大学管理部企划宣传科 Tel: 042-677-1806 Email: info [at] jmj.tmu.ac.jp 生命创建探索中心研究战略室 tel:0564-59-5203 /传真: 0564-59-5202 email:excells-public [ at ] Orion.AC.jp ※请将上述[at]替换为@。
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