概要 坪井有寿京都大学研究生院生命科学研究科特定助教、近藤武史京都大学研究生院生命科学研究科特定讲师(研究当时:理化学研究所生命功能科学研究中心组长)、大阪大学研究生院理学研究科副教授藤本仰一(研究当时:广岛大学研究生院综合生命科学研究科教授)等研究小组， 根据包围细胞薄片的粘着性素材(细胞外基质)，发现了像“折纸”一样将细胞薄片折叠成三维的结构(图)。
生物产生规则形状的机制是尚未弄清楚的重要问题。 先前的研究表明，构成组织的各个细胞协同进行变形和移动，会改变组织的形状。 但是，在多细胞生物中，细胞并不是孤立存在的，而是总是在被周围的构造物包围的状态下进行组织的形成。因此，在理解形状形成的结构时，明确周围结构物对空间制约的影响是很重要的，但关于这一点的知识还很匮乏。我们着眼于果蝇规则翅组织的折叠，发现由连接组织和周边结构物表皮的细胞外基质粗短的构成的纤维材料的“构筑”和“解体”是形成规则形状的关键。 本研究成果表明，细胞外基质介导的组织与周围结构的动态相互作用，可以自由控制三维有序组织的形状，有望成为与器官发生、再生相关的生命科学、工程、医学等领域的重要知识。 本成果于当地时间2023年9月1日14时由American association for the advancement of science( AAAS ) (美国科学振兴协会)的国际学术杂志《Science Advances》上刊登了。
图:粘合材料粗短的有规律地折叠细胞薄片的结构
1 .背景地球上的所有生物都有特定的“形状”。 为什么超越生长环境和个体的差异，一定能再现性地产生规则的形状呢？ 这个简单的问题，多年来吸引了很多生物学家。 在发生过程中，组织在与非细胞性材料细胞外基质和其他组织等周边结构物物理接触的状态下进行形成。 因此，受周边结构空间限制的影响，组织发展时必然会发生失稳。 这种失稳在我们身边也很常见。 例如，从侧面一点一点地压扁纸的话，一开始几乎不会变形，但是超过某个点就会突然折弯。 但是，这种由压曲引起的变形，由于物体的形状和结构、来自外部的力的施加方式等错综复杂地进行，所以很难正确地控制在哪个地方向哪个方向折叠。 也就是说，在生物的发生过程中，为了通过压曲产生规则的器官形状，认为需要控制压曲模式的结构，但其结构还存在很多不清楚的地方。2 .研究方法.成果羽化前昆虫的翅膀，通过谷折和山折的复杂形态，紧凑地折叠在幼虫或蛹的壶中(图1 )，羽化后立即展开，成熟为成虫中观察到的大翅膀。 该折叠是由于作为翅膀的上皮薄片在袋状的表皮中受到空间的限制并扩大而弯曲产生的。 一般来说，组织变形被广泛认识到是由肌球蛋白介导的主动细胞变形引起的，但即使没有肌球蛋白的作用，翅组织也保持了规则的折叠结构。 因此探索了其他的控制因子，结果发现细胞外基质蛋白粗短的在规则折叠结构的形成中起着重要的作用。 粗短的在细胞的外侧纤维化，通过连接组织的特定位置和外侧的表皮，准确地决定了折叠的位置和方向，控制了规则的折叠结构(红色方框)。
图1果蝇蛹期形成的规则
此外，还发现，在确定失稳的位置和方向后，粗短的纤维将被积极拆除，而阻碍这种拆除将妨碍翅膀的顺利折叠。 这表明，不仅粗短的纤维结构的“构建”，而且其“拆除”对于组织的折叠控制也是必需的。有趣的是，粗短的纤维的解体总是从翅膀的特定区域向整体扩展，开始解体的位置和沿边缘折叠的位置一致。 因此，使用遗传学的方法改变了粗短的纤维被拆除的场所和时机，沿着边缘的折叠位置发生了变化以适应该变化。 也就是说，解体的时空控制也是规则折叠结构中不可缺少的(图2蓝色图说)。
图2基于粗短的纤维的翅组织有序折叠控制模型
此外，还发现，在确定失稳的位置和方向后，粗短的纤维将被积极拆除，而阻碍这种拆除将妨碍翅膀的顺利折叠。 这表明，不仅占空比纤维结构的“构建”，而且其“拆除”对于组织的折叠控制也是必需的。
这些结果提出了一种新的形成机制，即时空调控的细胞外基质“构建”和“解体”通过产生组织与周围结构的动态相互作用，使二维组织重现性良好地折叠成规则的特定三维结构。
3 .波及效果，今后的安排本研究揭示的通过细胞外基质介导的组织与周围环境的相互作用来控制三维形态，可以独立于细胞内部的现象，通过细胞的“表面的”细胞外基质的改变来实现，因此，有可能通过进化对多种形式的获得做出了很大的贡献。 另外，细胞外基质广泛存在于生物体中，但其构成和结构因组织和器官而异。 也就是说，通过明确细胞外基质介导的组织和周边环境的相互作用动力学，有望为进一步理解各种器官的形成做出贡献。 通过生物的进化而嵌入到翅膀发生程序中的折叠原理，与保证有效收纳和可靠展开的人工构造物的开发紧密相连，除了帐篷和圆形剧场以外，还有望应用于宇宙空间使用的太阳能电池和大型天线等多种收纳展开结构等工学设计中。4 .关于研究项目本研究在日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业的特别研究员奖励费( 19J00764，坪井有寿)、学术变革领域研究( a ) ( 21H05779，坪井有寿)，新学术领域研究(研究领域提案型) ( 17H06386，藤本仰一)，新学术领域研究(研究领域提案型)《学术研究支援基础形成》( 16H06280 )、日本genegenerant株式会社(坪井有寿)、京阪神全球研究带头人培养协会( K-CONNEX ) (近藤武史)、国立研究开发法人科学技术振兴机构( JST )的战略性创造研究推进事业( JPMJCR2121，藤本仰一)的支持下实施的。
<术语解释>细胞外基质是存在于细胞外侧的非细胞性素材，起到组织的衬里等作为支架的物理作用，以及传达细胞外环境信息的生物化学作用。 细胞外基质基本上存在于所有多细胞生物的所有组织中，每个生物种类组织的构成都不同。失稳负荷超过一定值的结构物突然挠曲折叠的现象。肌动蛋白是作为细胞骨架的肌动蛋白纤维和马达蛋白肌球蛋白的集合体，作为细胞内力量的驱动力起作用。 在这个力的作用下，细胞自身会主动地变形和移动。粗短的是形成纤维状结构的细胞外基质蛋白，在翅以外的器官(腿和触觉等)中也广泛表达。 提示其保存在昆虫和水蚤中，对节肢动物的组织形态控制及其进化很重要。表皮表皮细胞分泌的细胞外基质，通过覆盖昆虫的体表形成外骨骼。<研究者评论>不仅是果蝇，蝉和蜻蜓等各种昆虫中，羽化前的翅膀也被折叠得很小。 观察羽化后翅膀展开的情况，会惊讶于大翅膀居然很好地收纳在这么小的空间里。 我通过观察研究室同事因兴趣而羽化的蝉，想到了这项研究的构想。 开始研究之初，没想到会发现新的塑造结构，但我感慨正因为是从纯粹的兴趣开始的，才会有意想不到的发现。 请一定要在这个夏天观察非常神秘的昆虫羽化(特别是翅膀)。 (坪井有寿)<论文标题和作者>标题:细胞外基质 基于Ox时空控制的上皮薄片折叠机制) 作者: Alice Tsuboi，Koichi Fujimoto，Takefumi Kondo (坪井有寿，藤本仰一，近藤武史) 刊登杂志: science advances doi:10.1126/sci adv.ADH 2154
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