东京大学，理化研究所 发现与脑预测相关的误差信号从高次听觉区反馈到初级听觉区——判明了部分失配阴性电位的真实身份—— 发表要点 ◆通过灵长类动物狨的听觉区成像，发现检测异常声音的大脑活动(失配阴性电位)发生部位位于高阶听觉区前方。 ◆作为AI的主干学习算法的误差反向传播法一直被认为在生物大脑中是不可能的，但预测误差信号的反馈本身表明会发生在灵长类大脑皮质。 ◆精神分裂症患者已知错配阴性电位减弱，本结果有望有助于理解精神分裂症中大脑皮质回路动作异常。
概要 理化学研究所脑神经科学研究中心脑功能动态学联合研究小组的小原庆太郎基础科学特别研究员(研究当时)、东京大学研究生院医学系研究科细胞分子生理学领域的松崎政纪教授(理化学研究所脑神经科学研究中心脑功能动态学联合研究小组组长)、山梨大学医学部的宇贺贵纪教授、 理化学研究所脑神经科学研究中心高级脑功能分子分析小组组长山森哲雄(研究当时为触觉生理学研究小组客座主管研究员)、自然科学研究机构生理学研究所副教授小林宪太、自治医科大学教授水上浩明、东京大学医学部附属医院精神神经科教授笠井清登等研究小组， 通过以高空间分辨率对灵长类动物共模装置(注1 )大脑皮质听觉区的神经活动进行成像，在同一声音以某时间间隔重复响起时，如果有不可预测的声音(偏离音)进入，则紧接着从高次听觉区前方部向初级听觉区反馈预测误差信号，这就是对初级听觉区的偏离音具有特异性的反应成分(失配阴性电位)的真实身份。此次成果有助于阐明精神分裂症患者减弱的错配阴性电位机制，有望开发针对导致精神分裂症的精神疾病的新治疗方法。 误差信号反馈的发现，对我们大脑皮质的学习原理的阐明也有很大的贡献。
发表内容 哔、哔、哔、哔、哔、哔、、“哔”的同一个音(标准音)反复出现的时候，如果响起“哔”的异质音(脱离音)，我们会不自觉地马上注意到。 人和动物都知道，听到偏离音200 ms左右，大脑皮质会产生比标准音时更大的大脑活动，这种活动差称为失配阴性电位( mismatchnegativity ) (以下称为MMN )。 在大范围的大脑皮质中可以检测到MMN，特别是在听觉区被强烈检测到。 在精神分裂症患者中，已知该MMN减弱，特别是在偏离音尽管与标准音相同的音程但很长时间( 100 ms vs. 50 ms )，MMN的偏离检测成分减弱明显(注2 )。 由于MMN可以通过无创脑电图测量方便地进行测量，因此也被认为作为精神分裂症的生物标志物也很有用。 因此，了解MMN的偏离检测发生机制，对于了解精神分裂症大脑皮质活动异常，开发治疗方法非常重要。 MMN是在大脑中感知到与预测的声音不同的声音时的活动，所以应该反映了大脑中预测误差的计算。 但是，关于这个预测误差在听觉区的哪里发生，传递到哪里，在细胞水平上还不清楚。
因此，在本研究中，我们在包括人类听觉区在内的大脑皮质结构非常相似的P组的多个听觉区(图1 )进行了钙成像(注3 )。 重复某频率的50ms音时，偶尔进行将50ms音更换为100 ms音的泛球课题，测量对100 ms音的反应，以10种长度随机提示同一频率的声音的菜单标准( Many-standards ) 初级听觉区( A1 )每次对菜单标准课题中的100 ms音有反应，而高级听觉区前方部( RPB )几乎没有反应(图3 )。 另一方面，对于橄榄球课题中的100 ms音，A1反应更大，RPB也反应更大(图3 )。 以高空间分辨率对每一个细胞的活动进行成像后，发现在RPB中，偏离音响起后立即反应的细胞(偏移细胞)承担着很大的偏离检测任务。 也就是说，在RPB中生成了较大的预测误差信号。 在从RPB反馈到A1的轴突中，也发现了仅对橄榄球课题中的100 ms音有较大的活动(图3 )。 使用莫西沙星药理学干扰RPB活动A1检测时，在提示100 ms音期间的反应在两个课题中没有变化，但只有脱离检测消失(图4 )。 因此，当重复听50 ms音时，用光遗传学方法(注4 )取代100 ms音，在标准音后不久后280 ms内激活RPB，增强了a-1对50 ms音的反应(图5 )。 这些结果表明，偏离音提示时RPB的偏移细胞在声音提示结束后反应特别强，这通过反馈到A1，A1中的MMN增强。 提示A1中的MMN应该会再次传到RPB，听觉区内反馈对误差信号的放大是MMN的本质，放大后的误差信号传到其他脑区可以使我们注意到这种偏离音并引起注意。 这次发现的预测误差信号的反馈提示，在生物中也有可能发生与误差反向传播法(注5 )相似的学习。 另外，只有通过使用与人类相近的非人灵长类——:狨，才能发现这种现象。 通过今后的进一步研究，对精神分裂症大脑皮质回路异常的理解将有很大的进展，有望开发针对精神分裂症的新治疗方法，并阐明人类大脑皮质的信息处理原理。
图1 :狨的听觉区
左图表示右大脑半球听觉区的位置。 右图为听觉区的放大图，表示初级听觉区( A1 )和高级听觉区前方部( RPB )的位置。
图2 :橄榄球课题和菜单标准课题
在橄榄球课题中，在50 ms的标准音的反复中，100 ms的偏离音(橙色)以10%的概率被提示。 在菜单标准课题中，包括100 ms音(蓝)在内，随机提示10种声音。 将对橙色和蓝色声音的神经反应的差异作为脱离检测进行评价。 通过该比较，在标准音的重复中的习惯成分 可以除外。 ΔF/F0表示荧光强度变化。
〇相关信息: “新闻发布阐明精神分裂症大脑预测性障碍机制的一部分”( 2020/2/19 ) 新闻发布| https://www.h.u-Tokyo.AC.jp/press/2020 02 19.html 发表者、研究者等信息 东京大学 研究生医学系研究科 松崎政纪教授 兼:理化研究所脑神经科学研究中心组长
理化研究所 脑神经科学研究中心 小原庆太郎基础科学特别研究员(研究当时)
论文信息 杂志名称:《Nature Communications》2023年11月13日 标题: change detection in the primate auditory cortex through feedback of prediction
作者名称: Keitaro Obara，Teppei Ebina，Shin-Ichiro Terada，Takanori Uka，Misako Komatsu，Masafumi Takaji，Akiya Watakabe，kenta kon Hiroaki Mizukami、Tetsuo Yamamori、Kiyoto Kasai和Masanori Matsuzaki* ( *是责任作者) DOI: 10.1038/s41467-023-42553-3 URL:https://doi.org/10.1038/s 41467-023-42553-3
研究资助 本研究由日本医疗研究开发机构( AMED )“大脑和心灵的研究推进项目(基于创新技术的大脑功能网络全貌阐明项目)”(课题编号: JP19dm0207069； JP15dm0207001； JP18dm0207027； JP19dm0207085 )、“大脑科学研究战略推进计划”( JP19dm0107150 )、科研费“学术变革领域研究( a ) (课题编号: 22H05160 )”等支持下实施。
用语解说 (注1 )狨 是属于宽鼻小目的猴子，因为生活在南美，所以也被称为新世界猴子。 由于体积小、繁殖力高、饲养方便，近年来作为生物医学和神经科学中灵长类的模式动物被用于研究。 狨组的初级听觉区和高级听觉区都位于颞上侧，因此可以对全部听觉区进行成像。 (注2 )偏移检测 MMN被定义为在标准音、泛音课题中对脱离音的反应和对其前一个标准音的反应之间的差，但也包括由于标准音的重复而反应衰减的习惯成分。 因此，开发了通过比较对标准音被重复时提示的脱离音的反应和对随机提示多种声音时提示的脱离音与对同一声音的反应之差的脱离检测，来消除习惯成分的贡献的课题。 2020年，东京大学医学部附属医院精神神经科的笠井清登教授小组证实，在精神分裂症患者中，使用长时间提示的偏离音时，偏离检测成分而不是习惯成分大幅减弱(相关信息)。
(注3 )钙成像 通过将与钙离子结合时发出荧光的蛋白质基因导入细胞，将细胞内的钙浓度转换为光。 神经细胞活动时，细胞内的钙浓度同时上升，因此可以通过用显微镜对光强度进行成像来推测神经细胞的活动。 本研究中，虽然没有单一细胞活动的分辨率，但是使用了测量听觉区整体活动的单光子成像法和解析单一细胞活动的双光子成像法两种方法。 (注4 )光遗传学 一种将能够通过光的照射(光刺激)改变神经细胞活动的光活化蛋白导入神经细胞，通过对其照射光来使神经细胞兴奋或抑制的方法。 (注5 )误差反向传播法 也称为反向传播。 神经网络中的学习算法。 通过使输出层的误差向输入层反向传播，修正各层间的耦合载荷，减少误差。 但是，与各结合负荷相称的误差需要针对各结合进行反向传播，一般认为不可能在生物的大脑中实现。 但是，即使是同样的误差信号，也没有证实从大脑皮质的高次区域向低次区域反馈。
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