生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticsclassifi-cationsystem,BCS)是根据溶解度和渗透性对药物进行分类的一种科学方法。它的出现为药品管理和新药研发提供了一个非常重要的工具。本文基于BCS简述如何改善难溶性药物的水溶性,从而提高药物口服生物利用度的有效方法,并对具体难溶性药物的处方设计进行简单讨论。
1 BCS简述
1.1 BCS的分类原则
不同管理当局对BCS中高溶解性和高渗透性的定义有所不同,FDA中的标准如下:
溶解性,当药物的最大吸收剂量能在37℃,pH1~7.5范围内,在不大于250mL的水性缓冲液介质中完全溶解,即具有高溶解性;反之,则具低溶解性。
渗透性,高渗透性药物是指在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下,在肠道吸收达到90%以上的药物,否则即为低渗透性药物。
1.2 BCS中的相关参数
BCS中有三个重要参数,即吸收数(absorptionnumber,An)、剂量数(dosenumber,Do)和溶出数(dissolutionnumber,Dn),可以以此来描述药物的吸收特点。综合分析这三个参数,可判断药物是否被吸收,同时又可计算出F(药物的吸收分数)值,对BCS具有很大意义。
2 BCS分类系统的应用
2.1 在药品管理机构中的应用
2.2 在药品开发中的应用
20世纪60年代以来,人们越来越重视口服药物的溶解性和渗透性的重要性,许多研究为新药开发提供了重要的数据。
2.2.2预测药物与食物的相互作用
进食会降低Ⅰ型药物的胃排空速率,延缓药物吸收,对血药峰浓度影响较大,对生物半衰期短的药物影响尤其明显,但对吸收程度的影响一般不大。
对于Ⅱ型药物,小剂量给药时,溶出速度是吸收的限速过程,进食后胆汁的增加对其影响不大;但当大剂量给药时,其在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度,进食可使药物的溶解度显著增加,如灰黄霉素,由于进食使生物利用度增加5倍。
Ⅲ型药物的吸收对食物的摄入量不敏感,透过性是其限速过程。若食物中有影响药物跨膜过程的成分,则也会影响药物的吸收。如在进食或禁食后给药,Ⅲ类药物美拉加群的生物利用度相同。
2.2.3基于BCS的新药研究生物豁免原则
在BCS出现之前,生物等效性的评价标准只能依靠体内研究,其出现以后,可使体外溶出试验代替人体体内试验。按照《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性试验》的指导原则,目前可以考虑免除生物等效性研究的只有Ⅰ型药物的口服速释制剂。
对于BCSⅡ型药物,溶出速度/速率限制药物在体内的吸收。若药物已经具有明确的体内外溶出相关性,同样可以考虑免除生物等效性研究。
3 提高BCS中各类药物生物利用度的基本方法
Ⅰ型药物体内吸收较好,易于制成口服制剂。若其首过效应明显且对胃酸不稳定,可对其进行包衣等处理。
Ⅱ型药物溶解度决定吸收速度。提高Ⅱ型药物生物利用度的方法有制成可溶性盐类、选择合适的晶型和溶媒化物、加入适量表面活性剂、增加药物的表面积、制剂学方法、增加药物在胃肠道内的滞留时间。
Ⅲ型药物的通透性是吸收的限速过程。为促进药物的跨膜转运可采用以下方法:延长药物在胃内的滞留时间、加入透膜吸收促进剂、制成前体药物、制成微粒给药系统等。
Ⅳ型药物有较低的溶解性和通透性,通常采取静脉途径给药。
4 针对BCS在难溶性药物处方设计中的应用
对于BCS中的第Ⅱ类药物而言,其在胃肠道中的低溶解度或低溶出速率,可能导致药物的口服生物利用度低。
因此,解决因药物难溶性引起的口服低吸收问题,可提高这类药物的口服生物利用度。目前,解决药物难溶性主要有以下几种方法:纳米晶体技术、药物的结构修饰、前药设计、乳化技术等。
4.1 纳米晶体技术
当药物的粒子半径较小时,可使其饱和溶解度和溶出速率得到提高,因其粒径小,比表面积大,因此,可将纳米结晶技术应用于提高口服难溶性药物的溶解度。
纳米晶体可提高溶出速率和生物利用度。根据Noyes-Whitney方程,减小粒径,增大比表面积,可增大饱和溶解度且提高溶出速率。纳米晶体解决了药物在胃肠道吸收中关键的限速问题,促进了药物在胃肠道中的吸收,提高了药物的生物利用度。
4.2 结构修饰改善药物的溶解性
BCS中第Ⅱ和第Ⅳ类药物均存在水溶性低的问题,因此,低溶解度限制了其吸收度。为提高药物水溶性,可将其磺基化、糖基化或设计成盐类等。
4.2.1磺基化和糖基化
4.2.2制成盐类
4.3 纳经典的前药设计
药物设计成前药后一般有带电基(如磷酸酯、单琥珀酸酯、氨基酸酯等)或亲水基(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG)等。
左旋多巴是广泛应用且有效的帕金森治疗药物,但该药水溶性差,将其设计成左旋多巴乙酯后水溶性大大提高,临床试验表明口服左旋多巴乙酯起效速度比左旋多巴快。
4.4 乳化技术
如今,乳化给药系统备受重视,其是一种溶液给药系统,水相与油相同时存在,亲水性药物和疏水性药物均能被溶解。乳化液包括三种类型:油包水(W/O)型、水包油(O/W)型及双连续相。经过不断研究可看出,在水溶性和油溶性药物中,乳液的增容量均高出药物在水中和油中的溶解度之和。
5 针对BCS在难溶性中药处方设计中的应用
5.1 改变剂型
5.2 固体分散体技术
难溶性药物高度分散在适宜的载体中,当与胃液接触后可迅速溶出加快吸收,提高生物利用度。严菲等将黄芩素制成固体分散体后大大提高了体外溶出度,根据大鼠体内的生物利用度可知,黄芩素固体分散体比其原料药达峰时间短,达峰浓度高,相对生物利用度为164%。
随着新科技在药剂学中的应用,有越来越多的方法用于解决难溶性药物带来的一系列问题。相信伴随着科学界对BCS研究的不断进步,一定能够解决难溶性药物处方中的限制性问题,加快药品的上市。
联系客服