翻译：罗明豪，黄丹蕾；文字编辑：贺黉裕；
审阅：罗哲
Part.1
引言
新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 已成为了全世界的挑战。至今已感染1.3亿人，约三百万人死亡。随着病例数的急剧上升，多个国家的重症监护室治疗危重患者面临巨大压力。
2020年7月，RECOVERY研究组的初步报告认为治疗COVID-19感染患者，糖皮质激素是一个非常有前景的药物。需要机械通气或需要氧疗的患者使用地塞米松能降低28天死亡率。糖皮质激素可能在某些COVID-19感染人群中有效。
尽管糖皮质激素是否能够作为一个决定性的治疗方法还存在争议，但世界卫生组织(WHO)在更新版的指南中已推荐糖皮质激素在临床实践中使用。然而，尚未发现关于糖皮质激素的初始用药时间、剂量和持续时间的前瞻性研究。因此，对医生和患者而言，应尽快澄清使用糖皮质激素的不确定性。在本篇综述中，我们讨论了重症新型冠状病毒肺炎的发病机制及糖皮质激素的药理学作用。我们查找糖皮质激素治疗重症COVID-19的随机对照研究，分析糖皮质激素的起始使用时间、剂量或使用时长是否会影响临床结局。最后，探讨生物标记物、与呼吸相关的生理指标和影像学证据是否有助于评估糖皮质激素的疗效。
多种机制参与重症COVID-19的发病，彼此发生协同效应（见图1）。
图1：重症新型冠状病毒肺炎感染的发病机制及糖皮质激素的药理学作用
糖皮质激素能够针对这些反应，发挥相应的药理作用。发病机制：(a)细胞因子的释放。感染SARS-CoV-2的肺泡上皮细胞发生细胞凋亡，释放出与损伤有关的分子模式，并被周围单核细胞和巨噬细胞识别，导致大量促进炎症反应的细胞因子和趋化因子的释放。(b)内皮功能障碍。感染的血管内皮细胞完整性被破坏，导致白细胞渗入肺组织。除此之外，细胞内皮损伤释放多种生化标记物，促进血栓的形成。由于血管内皮细胞受损，多种细胞因子释放。(c)肾素-血管紧张素系统功能障碍。ACE2下调导致血管紧张素II/ATR1轴的过度活跃，导致血管紧张素II 与ATR1相结合。这一过程使NF-κB被激活，导致细胞因子的释放。糖皮质激素能够针对这些反应发挥相应的药理作用：(A)糖皮质激素通过诱导IκBα抑制蛋白抑制NF-κB的激活(B)通过基因组效应减少巨噬细胞和单核细胞的细胞因子产生(C)通过减少细胞因子、增强血管屏障和血管重塑来限制内皮病变的程度。(D)对T淋巴细胞产生作用。首先，糖皮质激素促进T淋巴细胞迁回骨髓和二级淋巴组织来降低循环T淋巴细胞的数量。其次，糖皮质激素诱导外周淋巴器官中T淋巴细胞的凋亡，并下调黏附分子。此外，糖皮质增加了调节性T淋巴细胞的数量，这对CD4 T淋巴细胞和CD8 T淋巴细胞激活、增殖和细胞因子生成有免疫抑制作用。
糖皮质激素起始使用时间：糖皮质激素起始使用时间非常重要，不仅影响其药理学效应，同时也会影响病程。生理学上，早期使用糖皮质激素可能是降低急性和长期的负面影响的关键因素，在危重患者中，这种稳态很快趋于奔溃。在ARDS患者中，早期使用（72小时内）与晚期使用甲强龙（7天及以上）相比，前者疾病恢复更快和离开ICU更早。最近，DEXA-ARDS研究指出早期使用地塞米松能减少机械通气时间和总死亡率。在那些重症COVID-19涉及糖皮质激素起始使用时间的随机对照研究中，从患者出现症状到启用糖皮质激素的时间平均为8-13天。在这些研究中，启动激素的时间较晚，针对死亡率和无机械通气时间结局指标的结果也不一致。然而，早期使用糖皮质激素在ARDS患者中的优势已被证实，是否应该在重症COVID-19患者中更早启动糖皮质激素的需要进一步研究。
糖皮质激素的剂量：尽管糖皮质激素剂量与临床效果之间的关系仍未建立，目前认为初始阶段给予足量的负荷剂量非常重要。逐步减量的策略也是重要的方法之一。随机对照研究表明糖皮质激素的突然停药会导致炎症反应的反弹并伴有严重的临床后果，如更长的机械通气时间和更高的死亡率。在多数重症医学研究中，甲基泼尼松龙80–100 mg/天的剂量用来区分低剂量和中等剂量。低至中等剂量的糖皮质激素（甲基泼尼松龙<2mg/kg/天）能降低ARDS患者的死亡率，然而大剂量糖皮质激素（甲基泼尼松龙>2mg/kg/天）未见获益。在DEXA-ARDS研究中，在第1-5天静脉每天给予患者20mg地塞米松，在第6-10天减少到每天10mg，能降低中至重度ARDS的患者的机械通气时间和降低总死亡率。
尽管初始负荷剂量非常重要，但在纳入重症COVID-19患者的随机对照研究中糖皮质激素的剂量仍然存在很大差别。第一种方法是在治疗全过程中剂量不变。不同的研究结果不一致。每天使用6mg的地塞米松，持续10天，在机械通气或氧疗的患者中降低28天死亡率，但每天使用0.5 mg/kg的甲基泼尼松龙，持续5天未能改善死亡率。第二种方法是剂量逐步递减。这种方法未降低与COVID-19相关的呼吸衰竭的失败率，但无机械通气的时间更长。第三种方法是给予短期负荷剂量，每天250mg甲基泼尼松龙，持续3天。这种方法对COVID-19患者的生存时间有明显改善。但此研究方法有诸多不足，如样本量较小（每组仅有34名患者），并且ARDS是该研究的排除标准。因此对重症COVID-19患者的指导意义有限。在各个研究之间进行对比是不合理的，因为许多变量没有得到控制，因此我们需要更多的研究来调查不同糖皮质激素剂量的影响。因此，做临床决定不应该排除所有选择。
糖皮质激素的使用时间：糖皮质激素的使用时间是治疗有效的关键因素。最近发表的指南中推荐了一个早期ARDS患者中延长糖皮质激素用的治疗方案，其特点是28天激素逐步减量的策略。在一项严重COVID-19患者使用糖皮质激素的RCT研究中，分析了激素使用时间和是否使用逐步递减的方法。冲击剂量持续3天与较好的结局相关。持续剂量在不同研究中分别维持了5，7和10天。三个研究均使用逐步递减策略，持续6-14天。然而，结果仍然不尽相同。
相关评论性综述(表1)：这些针对启动时间、剂量和时长的异质性结果可能由于以下原因：（1）在不同研究中，患者的纳入排除标准差异巨大。不同的中位年龄，不同的疾病病程和不同的合并症导致研究人群在不同研究中均不相同。这些因素对治疗的结果影响很大。（2）有利的实验结果可能与选择正确的研究对象有关。在RECOVERY研究中，只有接受机械通气或氧疗的患者才有生存获益。许多其它的研究在纳入标准中使用了PaO2/FiO2作为标准，但仅仅关注于这个生理学指标并不一定能筛选出潜在的获益人群。（3）其他因素如医疗卫生系统和实践规范的差异也可能对结果产生影响。
目前在糖皮质激素的启动时机、剂量和持续时间仍然没有确定的结论。原因如下（1）目前的随机对照研究仍然关注于糖皮质激素是否有效，而未关注糖皮质激素治疗方案的比较。（2）糖皮质激素的种类、使用的时机、剂量和时间在各个研究中表现出极大的异质性，很难通过比较研究得出结论。（3）一些随机对照研究由于RECOVERY研究结果的发布而提前终止，使得人们质疑研究结果的效力。
毋庸置疑的是，糖皮质激素的优势依赖于在正确的时间、正确的人群中使用正确的剂量。未来研究的方向将会关注使用新的方法对特定的患者人群给予指导和评估治疗。
Part.2
个体化应用糖皮质激素
世界卫生组织关于治疗重症COVID-19患者的最新指南中推荐持续使用糖皮质激素 7-10天，但确切的使用时机、持续用药时间、剂量、何时停用仍不明确。虽然目前越来越多的临床试验已经开展，但短时间内仍然难以实现“一个方案适合所有人”。个体化糖皮质激素的治疗可以从生物学指标、呼吸参数和影像学证据三个方面进行监测（图2）。
图2：糖皮质激素可以通过生物标志物，呼吸参数，影像学证据三个方面来监测
部分生物标志物已用于反映疾病的严重程度，并有助于指导糖皮质激素的治疗。其中，C-反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、中性粒细胞-淋巴细胞比率和D-二聚体均与疾病严重程度相关。其他标志物，如白细胞介素，铁蛋白，和一些心脏标志物也属于被研究之列。在一项研究中，两种标志物的组合（中性粒细胞与淋巴细胞比率和CRP）与疾病严重程度相关，类似于单个评估指标。对于CRP升高的患者，糖皮质激素治疗与降低死亡率或机械通气有关，提示该标志物有助于筛选从糖皮质激素治疗获益的患者。但是，这种方法有诸多限制。首先，多种生物标志物反映疾病的严重程度的优势仍然没有共识，临床医生很难决定这些标志物在感染期间发生相应的变化是否有意义。此外，生物标志物往往受到许多因素的影响，例如，CRP除COVID-19外在多种炎症条件下也会升高，包括类风湿性关节炎和一些心血管疾病。因此，需要更多的研究来探讨这些标记物对COVID-19治疗的潜在影响。
呼吸参数也可以用来定义重症COVID-19。一般来说，重症患者至少有以下特征之一：呼吸窘迫(RR≥30次/min），静息状态下氧饱和度≤93%，需要机械通气以及PaO2/FiO2≤300mmHg。接受有创机械通气的患者使用糖皮质激素可降低28天死亡率，提示可采用呼吸参数筛选糖皮质激素治疗患者。但是，如果使用这些参数，存在一些弊端。在接受氧气治疗的患者中，PaO2/FiO2或血氧饱和度的下降并不一定反映初始感染的进展。潮气量或呼气末正压引起的呼吸机相关性肺损伤可恶化患者的通气状况。其他并发症，如呼吸机相关的细菌感染，也可能影响呼吸状况。
此外，大多数临床试验都将炎症标志物和通气状态纳入了研究设计，但有必要增加放射学检查，以便于指导GC治疗。
胸部计算机断层扫描（CT）已被用于许多呼吸系统疾病的诊断和评估，如肺炎和间质性肺病。一般认为，需要在治疗期间每日评估肺脏、多器官功能和全身炎症标志物来监测GC治疗的反应。
肺部感染的严重程度还可以通过相对客观的CT影像进行评估。有学者提出，利用胸部CT严重程度评分（CT-SS）评估患者确诊时的病情严重程度，并提供重要的预后信息。该评分使用肺部渗出作为疾病进展的替代指标，可快速客观地评估肺部受累的严重程度。此外，这些评分对预测COVID-19患者入院时的进展风险、危险分层及何时需要住院治疗也有意义。
CT不仅能提供重要的肺部病理学信息，还能很好地反映全身特征。CT-SS与多种炎症指标（如中性粒细胞计数、LDH和CRP）呈正相关，与淋巴细胞计数呈负相关。因此，CT-SS为肺部炎症进展以及全身炎症状态提供了大量形态学信息。
现代技术有助于提高CT评估的准确性。人工智能（AI）指导的严重程度评估和患者跟踪在指导GC治疗方面有很好的作用。因此，AI和CT有助于准确评估COVID-19肺炎的严重程度，并对患者进行临床监测。由于AI在患者诊断中的作用已经被证实，它与CT-SS结合作为AI指导下的GC治疗可为临床医生提供更精确的临床决策。
在苏等人的研究中，报告了几个基于AI的CT扫描调整患者GC参数（剂量和持续时间）的案例，并得出结论，伴随频繁的评估和及时的调整，足量的糖皮质激素可能对治疗COVID-19患者有效。然而，仍需要进一步研究如何根据生理指标、实验室结果和CT分析的方法来调整糖皮质激素的使用。同样，这种方法也存在局限性，例如，必须测试适当的算法以客观准确地反映肺部渗出。更重要的是，在隔离病人能力有限的医院，还应考虑转移病人时疾病传播的风险。对于患者来说，频繁的CT扫描可能会有辐射暴露风险，医疗保健系统不包括的治疗费用可能会增加患者的经济负担。最后，这些方法仅限于可随时使用CT的医院或机构。
Part.3
结论
糖皮质激素在重症COVID-19的治疗中起着关键作用。我们研究了糖皮质激素对调节免疫细胞、减少细胞因子和改善内皮功能的特性，反映了糖皮质激素针对COVID-19起作用的主要病理生理过程。本文回顾的临床研究已经在一定程度上证明了糖皮质激素对重症COVID-19患者的疗效。然而，不同研究中糖皮质激素的启动时间、剂量和持续时间差异很大。与 ARDS 相比，重症COVID-19 的糖皮质激素治疗启动时间相对较晚，目前研究倾向于使用低至中等剂量的糖皮质激素。重要的是，药物剂量逐步递减的策略并没有被广泛接受。因此，早期治疗、个体化剂量，逐步剂量递减非常有意义。同样，生物标记物、呼吸参数和影像学证据可以联合使用，为COVID-19患者提供个体化的糖皮质激素治疗。
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