大家好，本期小编分享的这篇2型糖尿病是一种慢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和β细胞不能满足对胰岛素的新陈代谢需求题为Relati onships between type 2 diabetes, cell dysfu nction, and redox signa ling: A meta-an alysis of single-cell gene expres sion of human pancr eatic α- and β-cells（2型糖尿病、细胞功能障碍和氧化还原信号之间的关系：人类胰腺α和β细胞单细胞基因表达的荟萃分析）的研究论文。
01
研究背景
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和β细胞无法满足胰岛素的代谢需求。单细胞RNA测序（sc-RNA-Seq）的最新进展使得深入研究进一步了解T2DM的潜在细胞机制成为可能。
在β细胞中，氧化还原信号传导对胰岛素的产生至关重要。对人胰岛sc-RNA-Seq数据进行了荟萃分析，以评估T2DM如何修饰α细胞和β细胞的转录组。
见图一
图一
（A） 小提琴图显示 α-（蓝色）和 β-（红色）细胞中关键基因标记的每百万对数转换转录本 （TPM）。
还介绍了在α-（B.i）和β-（B.ii）细胞中大量表达的基因的对数转化TPM，其中每个点代表每个数据集中的加权平均值，以考虑样本量。
（C）基于关键基因标记的独家和稳健表达在每个数据集中鉴定的细胞数量，还报告了来自健康和糖尿病样本的α和β细胞的细胞数量。
见图二
增殖α细胞基因表达。
图二
（A）增殖α细胞的特征在于具有强壮表达增殖标志物Ki-67（MKI67）的基因标记，以及抑制双重特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）和糖原合酶激酶3 β-（GSK3B）。
（B，C）与T57DM样本（59.2%）相比，来自健康样本的α细胞未分配百分比（40.69%）更高，X2（2， N = 7036） = 176.21， P < .00001， 邦弗朗尼校正。
（D）维恩图说明了在疾病和增殖状态之间的每次比较之间检测到和共享的差异表达基因（DEGs）的数量。将列出共享的 DEG，彩色箭头指示每次比较的方向。
（E）列出顶部过表达和低表达的差异表达基因，包括基于每个数据集加权样本量的平均倍数变化和P值。使用独创性途径分析（IPA）进一步分析所有比较中差异表达的基因。
描述 （F） 典型通路（≥1.5 或 ≤−1.5）和 （G） 上游调节器（≥2.25 或 ≤−2.25）的显著 z 评分的热图。
见图三
成熟和未成熟β细胞基因表达。
图三
（A）未成熟β细胞定义为MAFB和/或NPY对成熟β细胞（MAFA，SYT4，NKX6-1，UNC3，PDX-1和SLC2A2）标记物的排他性和稳健表达。
（B）与健康样本（2.49%）相比，来自T1DM样本的β细胞（43.2%）被定义为未成熟的百分比更高，X2（2， N = 6028） = 16.29， P = .0003， 邦弗朗尼校正。
（C）维恩图，说明在疾病和成熟度之间的每次比较之间检测到和共享的差异表达基因（DEGs）的数量。将列出共享的 DEG，彩色箭头指示每次比较的方向。
（D）列出顶部过表达和低表达的差异表达基因，包括基于每个数据集的平均倍数变化和P值加权样本量。使用独创性途径分析（IPA）进一步分析所有比较中差异表达的基因。
描述 （E） 规范通路（≥1.5 或 ≤−1.5）和 （F） 上游调节器（≥2.25 或 ≤−2.25）的显著 z 评分的热图。
见图四
衰老β细胞基因表达。
图四
（A）如果β细胞具有衰老标志物IGF1R，CDKN1A和CDKN1A的强壮表达，则它们也被定义为衰老。
（B）与健康样本（2.4%）相比，来自T04DM样本的β细胞（2.32%）被定义为衰老的比例更高，X2（1， N = 6029） = 12.79， P = .0003， 邦弗朗尼校正。
（C）大多数衰老的β细胞也被认为是不成熟的，X2（4， N = 6028） = 25.98， P = .00003， 邦弗朗尼校正。
（D）维恩图，说明在疾病和衰老之间的每次比较之间检测到和共享的差异表达基因（DEGs）的数量。将列出共享的 DEG，彩色箭头指示每次比较的方向。（E）列出顶部过表达和低表达的差异表达基因，包括基于每个数据集加权样本量的平均倍数变化和P值。使用独创性途径分析（IPA）进一步分析所有比较中差异表达的基因。
描述 （F） 规范通路（≥1.5 或 ≤ −1.5）和 （G） 上游调节器（≥2.25 或 ≤−2.25）的显著 z 分数的热图。
见图五
NFE2L2和氧化还原基因表达。
图五
（i） 核因子红系 2 相关因子 2 相关因子 2 （NFE2L1）（ii） 凯尔奇样 ECH 相关蛋白 1 （KEAP1）、（iii） NAD（P）H 醌脱氢酶 1 （NQO4）、（iv） 谷胱甘肽 S-转移酶 α-4 （GSTA3）、（v） 谷胱甘肽 S-转移酶 Mu 3 （GSTM450）、（vi） 谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基 （GCLC）、（vii） 谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰剂亚基 （GCLM）、（viii） 细胞色素 P2 1R2 （CYP1R35）， 和（ix）溶质载体家族4成员A35（SLC4A2）被绘制并评估NFE2L1在（A）未成熟和（B）衰老β细胞中的激活。
此外，（C）螯合体1（SQSTM2）表达也被评估为NFE2L1456在（i）未成熟和（ii）衰老β细胞中的可能机制。所有条形均表示 SEM ±平均值。
使用克鲁斯卡尔-沃利斯非参数检验进行计算，然后进行邓氏事后检验进行多重比较; N = 1920 个健康成熟细胞、465 个健康-未成熟细胞、2 个 T465DM 成熟细胞和 2 个 T4340DM 未成熟β细胞和 N = 103 个健康-非衰老细胞、1522 个健康-衰老细胞、2 个 T64DM-非衰老细胞和 2 个 T05DM-衰老β细胞。*P ≤ .01、**P ≤ .001、****P ≤ .0001 和 ****P ≤ .<>。
见图六
NFE2L2激活的机制。
图六
在正常情况下，核因子红系2相关因子2（NFE2L2）与细胞质中的Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合并降解。2型糖尿病会增加糖毒性和脂毒性，从而增加氧化应激。在规范的NFE2L2-KEAP1途径中，当存在氧化应激时，NFE2L2被激活并易位到细胞核。
NFE2L2与抗氧化反应元件（ARE）结合，与小Maf（sMaf）蛋白结合，以增加抗氧化基因的表达。螯合体 1 （SQSTM1） 表达随着自噬而增加。
在非规范的 SQSTM1-KEAP1 通路中，SQSTM1 与 KEAP1 相互作用并灭活 NFE2L2-KEAP1 复合物，从而促进 NFE2L2 易位到细胞核。
02
研究结论
总之，该转录组学荟萃分析提供了有关 2 型糖尿病患者β细胞损伤的详细信息。这些分析证明了sc-RNA-Seq数据检测α细胞和β细胞亚群转录改变的能力。
尽管将转录组的变化与疾病功能障碍直接联系起来的能力有限，但该分析提供了几种假设来了解T2DM对胰腺α细胞和β细胞的影响。
这项研究还提供了NFE2L2激活在β细胞成熟和功能障碍中起作用的证据;氧化还原单发可能是靶向β细胞恢复和T2DM治疗的关键途径。
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