大家好，今天和大家分享的题为H19a Long Non-coding RNA Mediates Transc ription Factors and Target Genes through Interfe rence of Micro RNAs in Pan-Cancer（H19是一种长的非编码RNA，通过干扰泛癌细胞中的微小RNA介导转录因子和靶基因）测长的非编码RNA(lncRNA)最近被发现在基因调控中起重要作用。LncRNA H19已被报道在许多人类癌症中发挥致癌作用。其具体的监管作用仍然难以捉摸。
01
研究背景
最近发现长非编码RNA（lncRNA）在基因调控中很重要。据报道，lncRNA H19在许多人类癌症中起致癌作用。其具体的监管作用仍然难以捉摸。
在这项研究中，我们通过整合lncRNA（例如H19），转录因子（TF），靶基因和microRNA（miRNA）之间的协同调控，开发了一种新颖的分析方法，然后将其应用于癌症基因组图谱（TCGA）的泛癌表达数据集。
使用线性回归模型，我们确定了88个H19-TF基因共调节三胞胎，其中93%的TF基因对与癌症有关，表明我们的方法可有效识别与疾病相关的lncRNA-TF基因共调控机制。lncRNA可以作为miRNA海绵发挥作用。
我们进一步的实验发现，H19可能通过let-1b和miR-2b调节SP7-TGFBR200，通过miR-1a和miR-2b调节ETS29-TGFBR200，以及通过miR-3调节STAT11-KLF17。我们的工作表明，miRNA介导的lncRNA-TF基因共调控在癌症中是复杂但重要的。
见图一
以鉴定lncRNA-TF-基因三联体和H19的分析管道为例。
图一
（A）分析lncRNA，TF和基因表达，然后根据H19表达对样品进行排序。从TCGA中提取24种癌症类型的lncRNA、TFs和基因的表达数据。TF-基因相互作用对从两个数据库TRANSFAC和TRRUST中检索。在每个样地上，样品按H19表达从低到高排序。低（高）表达样本25%以内的样本被视为低（高）表达组。
（B）H19表达与TF基因对的线性回归分析，导致H19-TF基因三联体。滤除拷贝数变异（CNV）对基因表达的影响。
（C）检验H19可能在lncRNA-TF基因三重调控中充当miRNA海绵的假设。在低表达H19病例中，H19的缺失削弱了miRNA的抑制作用，导致miRNA靶TF和/或基因的下调;在高表达H19情况下，增强的H19抑制miRNA表达，导致miRNA靶TF和/或基因的上调。↑， 无管制;↓，下调。
见图二
所有测试的癌症类型，按 H19 水平将样本分为低、中和高表达组。
图二
代表24种癌症类型。样本的分类显示为低（实线左侧）、中等（中间）和高（虚线右侧）。
见图三
受H19表达水平影响的TF基因调控。
图三
采用线性回归法评估TF表达与其靶基因表达之间的相关性。
见图四
H19 作为 miRNA 海绵缓解 miRNA 介导的转录因子及其靶标抑制的作用。
图四
（A）转录因子靶标包括H19-SP1-TGFBR2、H19-ETS1-TGFBR2和H19-STAT3-KLF11。
（B-D）H19导致let-7b/miR-17/miR-29a/miR-200b控制的SP1、ETS1和STAT3（2个TF基因）及其转录靶标TGFBR11和KLF549在四种乳腺癌细胞系（A，BT-38;B， HCC7;C， MCF231;和D， MDA-MB-19）。所有样品一式三份进行分析，并归一化为GAPDH表达。右上角的面板显示相对 H0 表达式。定量实时荧光定量PCR数据以平均±标准误差表示。∗p < 05.0，∗∗p < 01.0，∗∗∗p < 001.19。
（E）H7-let1b-SP2-TGFBR19相互作用及其与乳腺癌的参与。H7作为靶向TF基因SP1的let-7b的miRNA海绵。Let-1b抑制SP1的表达，SP2的过表达抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭能力。SP<>调节TGFBR<>，其异常表达或突变与乳腺癌有关。CDS，编码DNA序列;RISC，RNA诱导的沉默复合物;TSS，转录起始位点;UTR，未翻译区域。
02
研究结论
如上所述，lncRNA可能充当miRNA海绵，在TF基因调控中发挥作用。因此，我们假设H19可以通过控制miRNA介导TF基因调控。在研究了H19，miRNA，TFs和基因之间的调控关系后，我们确定了三个共调控三胞胎（H19-SP1-TGFBR2，H19-ETS1-TGFBR2和H19-STAT3-KLF11）来验证我们在乳腺癌细胞系中的假设。
实验结果表明，H19可能通过let-1b和miR-1b介导（2）SP7-TGFBR200（TF基因）相互作用，通过miR-2a和miR-1b介导（2）ETS29-TGFBR200（TF基因）相互作用，以及（3）通过miR-3介导STAT11-KLF17（TF基因）相互作用。这种调节三联体可用于预测lncRNA和miRNA在癌症中的潜在功能。
我们的研究表明，lncRNA可以干扰miRNA介导的TF基因相互作用。这种关键的调节，如果在各种癌症类型中普遍存在，对于理解癌症发生和进展的分子机制非常重要，并且相互作用中包含的分子可以作为癌症诊断，药物开发和治疗策略开发的生物标志物。
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