类器官-扛起解放实验动物的大旗

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     2021年4月28日，赛诺菲一项二期临床实验（NCT04658472）启动了，适用症没什么稀奇的：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病（CIDP）。药也算不得太新，是此前已经在其他适应症上开过临床的SAR445088。

    然而业界还是对这个临床实验表现出来不一样的兴趣，原因就是这个临床是一个新兴行业的里程碑-类器官。此前，该项临床适用症缺乏理想动物模型，这也就意味着无法在动物体内证明该药是有效的，一度使得SAR445088在此适用症上的应用陷入停滞。

    后来该公司同HESPEROS合作，证明了该药在类器官上的有效性，终于得到了FDA批准，开始了该临床试验。

    那么什么是类器官呢？

类器官

    类器官的起源可以追溯到1907年，当时44岁的美国贝克罗莱那大学教授威尔逊 (H. V. Wilson)发现通过机械分离的海绵 (sponge) 细胞可以重新聚集并自组织成为新的具有正常功能的海绵有机体。100年后，随着iPSC技术的应用，类器官的应用也变得越来越广泛。

图片源自：doi:10.1152/ajpcell.00120.2020

    相关论文数量也逐年递增，甚至在2020几乎翻倍的情况。

    根据荷兰乌得勒支大学兽医学院临床科学系的Bart Spee教授带领其团队联合发表在Cell Stem Cell上的综述：《Building consensus on definition and nomenclature of hepatic, pancreatic, and biliary organoids》（DOI: 10.1016/j.stem.2021.04.005）对类器官的定义：

    具有三维空间结构的衍生自多能干细胞、祖细胞，和/或通过细胞-细胞和细胞-基质相互作用自组织的分化细胞，能够在体外代表天然组织结构和功能的各个方面。

    另外，作者还提出按简单到复杂的顺序可以将类器官分为上皮类器官、多组织类器官和多器官类器官。

    如果按照来源来分，类器官又可以来源于iPSC的类器官（上图）和来源于组织的类器官（下图）

QC

    好了，现在假设我们有了类器官了，那么接下来能直接使用么？

    答案是否定的。

    我们首先要对类器官进行QC。

    Hans Clevers团队在Nature Protocol（volume 15, pages3380–3409 (2020)）发表了一篇病人来源的癌症类器官PDO（Patient derived organoids）用于药物筛选的文章，文章概述了不同研究组从不同上皮组织和癌症组织建立类器官的protocol，以及提供了头颈鳞状细胞癌类器官建立的protocol和临床治疗筛选中的应用。在类器官的质控和鉴定中，有列出通常鉴定肿瘤PDO类器官的方法：

• 测序，全基因组或者外显子组测序，靶向测序，以确定肿瘤的代表性；

• SNP、STR分析，以匹配原代组织，确定类器官与亲本组织来源的一致性。

从类器官到类器官芯片

图片来源：doi: 10.1016/j.tips.2020.11.009

    早在2000年左右，通过结合3D细胞培养和微流控技术，已经有器官芯片投入市场。然而此类产品并不能充分模拟器官特性，只能部分代表器官的主要功能而已。

    结合了类器官之后，此项技术得到了发展，甚至前文提到的Hesperos大胆的提出了Human-on-a-Chip的口号。

该公司可提供模型：

    由于类器官和类器官芯片的技术在模拟真实体内器官特性方面的优势，使其在科研应用上有着广阔的前景，其主要应用领域包括但不限于：

• 疾病建模

• 无法直接通过常规动物模型实现的

• 大规模、高一致性模型

• 新药开发

• 毒理评估

• 大规模拟体内筛选

• 精准医疗

• 利用patient-derived类器官进行有效性评估

• 组织和器官再生医学

• 以类器官为组织修复供体

投资热土

2022年8月4日，北京科途医学科技有限公司宣布完成数千万元人民币融资。

2021年10月14日，丹望医疗科技（上海）有限公司（简称“丹望医疗”）成功完成1.2亿人民币A轮融资。

2021年3月12日，创芯国际生物科技有限公司（以下简称“创芯国际”）宣布完成近亿元人民币的A轮融资

…

好家伙，不上千万都不敢说话了属于是。。。

国外药企除了开头咱们提到的赛诺菲，其实JNJ，默克，辉瑞啥的玩的都很花，2010年Innovationand Quality Consortium（IQC）组织建立，就是为了将类器官（或类似技术）应用于药物研发，基本上这上面的公司都或多或少应用类器官技术。

    里面有个很熟悉的身影：BeiGene。2021年12月20日，创芯国际生物科技（广州）有限公司与百济神州（广州）创新科技有限公司正式签署战略合作框架协议。根据合作协议，创芯国际与百济神州双方在共同合作建立类器官新药研发技术平台达成战略合作，将新药研发和类器官技术相结合，联合开拓类器官智能化药物评价系统，为药企提供一站式解决方案，将对类器官技术在新药发现及药物评价的全球化应用起到巨大的推动作用。

    希望这些新技术的使用能够早日造福人类，也能让实验动物少点消耗。

    据统计，仅在2015年我国实验动物就近1200万只，时至今日新药研发如火如荼，恐怕远不止这个数字了。

http://dx.doi.org/10.16418/j.issn.1000-3045.2019.12.006