各位股东，大家早上好，咱们又见面了。
41st J.P. Morgan Healthcare Conference开始了，希望各位股东主动点，发回现场报道，嘿嘿嘿。
<pilotofstars@proton.me>记得投稿，不过我估计是没人发的，我已经干等着得有1个月了，除了Element Bio的小伙伴，感动的泪流满面。
你说人家这样，我能不给曝光的机会嘛？
所以各位股东，自觉点。
今天正在捋参会的名单，忽然发现自己漏了很重要的一部分，那就基因编辑公司。
赶紧把Beam/Editas等加上去，不然显得咱不专业（本来就是）。
结果就发现了今天的主角，Graphite Bio，这货的临床竟然暂停了。
暂停的临床试验
2022年12月5日，基因编辑治疗公司Graphite Bio宣布自愿暂停目前正在进行的针对镰刀状细胞病的1/2期临床试验（CEDAR，NCT04819841），该临床试验是Graphite Bio自体干细胞疗法产品Nulabeglogene autogedtemcel (nula-cel)，研发代号GPH101，也是目前该公司唯一一个进入临床的产品（注1）。
暂停的原因是，首例受试者用药后出现严重副反应，公司认为该不良事件可能与治疗相关。
该患者满足入组条件，并未检测出脊髓发育不良、罕见血液肿瘤等疾病；在给药后，出现了持续的全血细胞减少，需要输血和生长因子治疗。
即便如此，该事件仍然未达到试验设计的停止标准，但是Grphite Bio决定自愿暂停临床试验。
该事件已经上报美国FDA。
目前公司正在对该事件进行调查，并且在2023年中期展示poc数据（proof-of-concept data）已不再可能，也不再寻求2024年GPH102的IND。
Graphite的statement非常干脆、直接，几乎没有什么花里胡哨的甩锅措辞，竟然有点喜欢。
相对来说，投资者也还是给了一定的面子，只跌了不到40%，毕竟不是临床失败了，问题早点出现总比最后III期出现要好。
CEDAR是一个I/II期临床研究，预期入组15名受试者，年龄范围12-40岁（注2）。
MCR（myeloablative conditioning regimen，清髓性预处理方案）后，输注GPH101。
技术、平台和产品
Graphite Bio构建的技术是基于CRISPR的一种基因编辑技术（注3），该公司称之为UltraHDR。
HDR-Homology directed repair，能够在切割目标区域后根据提供的DNA template来对目标区域进行准确的修复，从而实现精确的基因编辑。
听起来有点像利用同源重组修复（HRD），只不过，UltraHDR给了模板替代了生物体自身的修复模板。
使用该技术，能够进行高效的基因编辑，就像“搜索并替换”一样简单。
Graphite Bio目前公开的有4个拥有编号的candidate，分属3个不同的编辑策略：Gene correction、Gene replacement、Gene insertion。
所以首先Graphite想到的就是SCD（Sickle cell disease），咱们非常非常熟悉的一个遗传疾病。
Beam Therapeutics的BEAM-101/BEAM-102都是针对这个疾病的，上图为Graphite 的编辑方案将第6个氨基酸的编码序列从“CTG”编辑为“GAG”。
跟BEAM的其实是类似，都是碱基编辑，与UltraHDR能够导入4kb模板的能力相比是小菜一碟。
体外实验表明，GPH101编辑效率超过60%，并且能够清除HbS（镰刀型血红蛋白）并恢复HbA（正常血红蛋白）的表达。
在动物模型中，GPH101表现出良好的治疗效果，因此被Graphite Bio寄予厚望也是可以理解。
没想到，问题不是出在有效性上，而是出在安全性上，不禁让人唏嘘。
计划好的路径
Graphite Bio其实选择的路径本来是非常符合小步快跑，迭代升级的。
针对SCD疾病的GPH101进入临床如果表现ok，那么就证明公司产品在碱基编辑层面取得了胜利。
接下来，可以针对单碱基基因编辑开发一系列的产品。
再往后，启动较大编辑区域的Gene replacement产品，接下来是更大规模的Gene insertion产品。
一切都已经设计好的路径，先解决一个突变，然后解决多个突变，最后能够直接无中生有，插入一个需要表达的基因。
未来-挫折与挑战
其实Graphite的创始人之一Dr. Matthew Porteus也是CRISPR Therapeutics的创始人之一，算是基因编辑领域响当当的一号人物了。
因此，甭管是谁，就算是张锋亲自坐镇，临床试验该出问题的还是会出问题。
只要大佬坐镇，产品的临床就会一帆风顺，除了在梦里，我也想不出来哪里会有了。
该吃瓜了吃瓜，只是苦了在焦急盼望cure的患者们。
（完）
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注1：https://ir.graphitebio.com/press-releases/detail/84/graphite-bio-announces-voluntary-pause-of-phase-12-cedar注2：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04819841?term=graphite&draw=2注3：https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_1c7aedeafcd0118c9b2065617b883d82/graphitebio/db/2214/20887/pdf/GRAPHITE+BIO+-+CORPORATE+PRESENTATION+December+2023.pdf
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