2013年科学家发现了一种KRAS突变抑制剂，它与KRAS G12C突变形式的半胱氨酸共价结合，将KRAS锁定在GDP结合的非活性状态，从而阻断下游信号传导。针对KRAS的靶向治疗还很少，目前多家公司研发了类似的抑制剂，但其中只有索托拉西布(sotorasib)和阿达格拉西布(adagrasib)是美国食品药品监督管理局(FDA)首批批准用于临床治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的两种抑制剂。
在晚期非小细胞肺癌的治疗过程中经常观察到脑转移，并且脑转移患者的生活质量低。最近一期的临床癌症研究中报道了阿达格拉西布(adagrasib)的脑转移特异性活性。374例具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者（149例具有G12C突变，225例具有非G12C突变），有40%的患者在3个月随访期间出现了脑转移。然而，与具有其他驱动癌基因的非小细胞肺癌患者相比，具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者中脑转移的发生频率可能较低。根据对579例转移性非小细胞肺癌患者脑转移发生率的分析，ROS1突变/融合脑转移发生率是最高的（36%），其次是ALK突变（34%），然后是EGFR突变（28%）和KRAS突变（28%）。在没有驱动癌基因的非小细胞肺癌患者中，脑转移发生率只有21%。
另外，放射治疗对脑转移的疗效可能因突变基因而不同。根据一些临床试验报告，放射治疗对具有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者的有效率为64.5%，对ALK突变脑转移为54.5%，而对原发性无驱动基因突变的非小细胞肺癌脑转移患者为35%，然而在KRAS突变非小细胞肺癌脑转移患者中，放射治疗的有效率仅为20%，这是最低的，因此对KRAS突变脑转移这一群体需要更有效的治疗。
在临床研究中发现，阿达格拉西布(adagrasib)具有高脑脊液(CSF)浓度。未结合的脑与血浆分配系数在200mg/kg浓度下约为1.0，在100mg/kg浓度下约为0.2-0.4；这些值与已知对脑转移有高活性的其他靶向药物的值相当，奥希替尼为0.39、阿来替尼为0.63–0.94、劳拉替尼为0.75。由于这个数值大于0.3通常表明该药易于穿过血脑屏障并有良好的扩散性，因此阿达拉西布的中枢神经系统(CNS)渗透以剂量依赖性方式有效发生，使脑转移肿瘤缩小。在一项二期临床试验研究中，颅内客观缓解率(ORR)为33%，疾病控制率为85%，颅内缓解持续时间为11.2个月，颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月，因此阿达格拉西布(adagrasib)对于脑转移的治疗来说非常有前景。
索托拉西布(sotorasib)比阿达格拉西布(adagrasib)早1 年零7个月获得美国FDA批准，它是否也达到了阿达格拉西布(adagrasib)对脑转移同样的效果呢？
虽然索托拉西布(sotorasib)早上市，但关于它在转移性非小细胞肺癌中的中枢神经系统活性的数据有限。尽管患有活动性、未经治疗的脑转移患者被排除在上市前的重要临床试验之外，但在16名稳定脑转移的患者中，经过索托拉西布(sotorasib)治疗后，2名患者出现完全缓解，12名患者病情稳定。其中还报道了一名携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，患有症状性软脑膜疾病和多发性脑转移，接受了索托拉西布(sotorasib)单药治疗后2周表现出临床改善，脑磁共振成像(MRI)证实许多转移结节的影像学改善明显，脑膜对比增强，大多数病灶消退或尺寸显着缩小。在这种情况下说明索托拉西布(sotorasib)对于未经治疗的症状性脑转移也有效。但是，随着患者严重肝毒性不良反应迫使索托拉西布(sotorasib)停药导致疾病进展。因此，还需要更多的临床试验数据来佐证索托拉西布(sotorasib)对未接受治疗的脑转移是有效的。
对索托拉西布(sotorasib)和阿达格拉西布(adagrasib)两者的区别可以阅读我们之前发表的一篇文章《索托拉西布(sotorasib)与阿达格拉西布(adagrasib)如何选择？你想“药”的都在这里》。此外，需要再次提醒大家的是，虽然阿达格拉西布(adagrasib)对脑转移的治疗效果要明显好于索托拉西布(sotorasib)，但是阿达格拉西布(adagrasib)的副作用也更常见，与药物相关的不良反应事件发生的几率也更大，因不良反应导致服药剂量减少或中断的情况更为频繁（索托拉西布(sotorasib)发生率为22%，阿达格拉西布(adagrasib)发生率为52%），因此副作用毒性也是选择这两种药物的关键因素之一。
阿达格拉西布(adagrasib)已经被证明过了对脑转的效果是真的好，而索托拉西布(sotorasib)也可能具有类似的活性，但是还需要更多证据。
在毒副作用方面，阿达格拉西布(adagrasib)要比索托拉西布(sotorasib)更大一些。
价格上由于索托拉西布(sotorasib)已有仿制药上市，而阿达格拉西布(adagrasib)只有原研药，因此索托拉西布(sotorasib)的价格更有优势，性价比更高。而且索托拉西布仿制药只有原研药价格的十分之一，疗效与原研药几乎一样，大大减轻了患者的经济负担。想进一步了解价格和购买渠道请咨询亿德医学老师，海外药房直接购买，享受当地患者的优惠价格，海外直邮，国际包裹直达患者手中。
由于这两种一代药物的相关临床试验仍在继续，并且未来也将出现更新更好的二代KRAS G12C抑制剂，因此患者应合理选择和使用这些药物以最大限度地提高其疗效和安全性。
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