建兴五年（公元二二七年） 四十七岁
三月，诸葛亮在成都给后主刘禅上《出师表》，然后率十万大军北上，经剑阁，走金牛道，过宁强，进入汉中盆地；四月，诸葛亮经过马超坟墓，乃令弟马岱挂孝，亮亲自祭之。后“屯兵于沔北阳平石马”（勉县西十里老城），扎大营于定军山下。
诸葛亮在汉中建立临时丞相府，选拨前广汉太守姚伷为丞相掾。为鼓励下属发现和推荐人才，作《称姚伷教》的谈话。将第一任汉中郡太守魏延调去当丞相司马，由吕乂接替魏延的职务，当第二任汉中郡太守，兼任“督农”（管理屯田事务的官）。
为了解决北伐的军需，在汉中人力缺乏的情况下，把大臣将领的子弟组织起来，和兵卒一起不辞劳苦的往前线转运物资。诸葛亮让儿子诸葛乔也与诸将子弟一道担任督运粮草的工作。为此，他特意写了《与兄瑾言子乔书》。
辅军将军、祭酒来敏，攻击诸葛亮任用的新人，诸葛亮发布《黜来敏教》；又发表《论来敏》的谈话，将他的诽谤之罪公布于众，并将其罢官为民。
建兴六年（公元二二八年）四十八岁
春，丞相司马魏延建议，由自己领五千人马，从褒中（今汉中市褒城）直出，依山而东，直抵长安；与诸葛亮由祁山所出的大军会合，一举平定长安以西。诸葛亮一生用兵谨慎，认为这样做有危险，于是命大将赵云、邓芝领一支军马据箕谷（今陕西太白县境内），以吸引魏军。四月，诸葛亮率主力大军从沔阳往西北出发(走略阳，沿白水江上)，以迅雷之势猛攻曹军据守的祁山(今甘肃省礼县东），开始首次北伐（第一次北伐）。位于陇右的天水（治所在今甘肃省谷县东南）、南安（治所在今甘肃省陇西县渭水东岸）、安定（治所在今甘肃省镇原县西南)等郡相继叛魏归蜀。羌族魏将姜维为大势所趋，亦投降蜀军。
诸葛亮与姜维谈论国家政治、军事，见其远见卓识，遂拜他为奉义将军、封当阳亭侯，并写《与张裔蒋琬书》以赞姜维。
魏明帝派张郃领兵五万，来祁山迎战诸葛亮，诸葛亮遣马谡为先锋，王平为副将据守街亭(今甘肃省庄浪县东南)。
马谡带兵到街亭，不遵循诸葛亮的部署，被张郃击败，马谡仓惶逃跑。王平坚守营盘，鸣鼓自持。张部怕中埋伏，不敢逼近，于是王平引兵徐徐而退。
与此同时，赵云军队在箕谷也遭到魏军的袭击，他烧掉了赤崖以北的栈道，撤回了部队。为了充实汉中的人力，诸葛亮拔西县（今甘肃省天水县西南）千余家一块回到汉中。
街亭失利，诸葛亮在汉中挥泪斩马谡。同斩的还有将军李盛、张休，并撤了将军黄袭的兵权。将军长史向朗对马谡违背军令，临阵怯逃的事件“知情不举”，被革职遣返成都。而向朗的侄子向宠“晓畅军事”，忠实可靠，仍保留为督军，并不因其伯父罪行受到株连。
副将王平遵守法度，在街亭之战中显示出军旅灼见，被加拜为参军、统五部兼当营事，进位将军，封街亭侯。
事过不久，蒋琬来汉中，询问马谡被领斩之事，诸葛亮作了《论斩马谡》的谈话，并向后主上《街亭自贬疏》，要求降职三级。为了使蜀军从街亭之战中吸取教训，以取得今后战争的胜利，诸葛亮又写了《劝将士勤攻已阙教》。
同年十二月，诸葛亮第二次率大军北伐(走百丈关、箭蜂娅、经留风关到双石铺)。杀出散关(今陕西宝鸡西南)，包围了径通中原的重镇——陈仓(陕西省宝鸡市东)。
陈仓地势险要，难攻易守，魏明帝派了智勇双全的老将郝昭守在那里。诸葛亮苦战二十余天，未能破城。且蜀军粮草也发生了危机，魏军援兵又即将赶到，诸葛亮再次全线退兵，在退军过程中斩魏追将王双。回汉中后铸定军鼎沉于汉川(沔水)。
建兴七年（公元二二九年） 四十九岁
正月，诸葛亮又发动了第三次北伐，派陈式进攻武都（今甘肃省成县西）、阴平（今甘肃省文县西北）二郡，初战告捷，蜀军占领二郡。诸葛亮对当地的氏、羌少数民族进行了安抚工作，留兵据守，自己率军回汉中。后主闻讯，下诏恢复了诸葛亮的丞相职务。
四月，孙权称帝，蜀汉许多大臣主张与孙权断绝交往。诸葛亮高瞻远瞩，作《绝盟好议》，坚持了结好东吴的正确主张，派陈震带上礼物去吴国祝贺。
李严见蜀军二次北伐取得了一些胜利，便劝诸葛亮“宜受九锡，进爵称王”，诸葛亮严肃地拒绝了。并写《答李严书》和《又与李严书》，教育李严以国家利益为重，不要只追求名利。还表明自己“家无余财，妾无付服”。
冬天，诸葛亮“徒府于南山原上”，借着战争的间隙，在汉中修建两座久已规划了的城池。一座在沔阳（今勉县定军山以南的牟营和元山子一带），叫汉城；一座在城固县北三十五里庆山顶，叫乐城。汉城屹立于汉中以西，挡陈仓、故道之口；乐城挺拔于汉中以东，其地是子午和傥骆二道的交汇处，又南濒汉江，为水陆交通之要口。既据数古道之要冲，又可作东方之屏障。汉、乐两城的修筑，大大加强了汉中的防务。
建兴八年（公元二三〇年） 五十岁
诸葛亮屡次北伐出外作战，蒋琬在后方供给他充足的军粮和武器，诸葛亮很赞赏他，作了《又称蒋琬书》。同时还写了《作斧教》，以强调兵器制作质量的重要。
七月，魏明帝派司马懿由西城（今安康县），张郃由子午道（从西安经宁陕到汉中的古道），三路进攻汉中。因褒谷道断绝受阻，诸葛亮料定魏军三路之敌必定汇集于城固，便领兵驻进乐城，布战线于城固和洋县一带。为了便于联络和报警，诸葛亮命士兵在城固的赤土坡和洋县的兴势山构筑了烽火台。同时又增调李严率两万军队赶赴汉中，阻击敌人。时逢秋涝，天降大雨，昼夜不断，通向汉中的子午、斜谷等山道皆被洪水冲毁断绝，魏明帝下诏退兵。
（一九八〇年十二月，城固县宝山东边挖掘出一座砖砌蜀汉时期的古墓。出土的有后主延熙初年铸造的定平货币四百多枚、铜制弩机九件，以及其它文物。这些出土文物不但证实了诸葛亮布兵城固的历史事实，且为人们研究连弩的构造提供了新的资料。因为九个弩机都是一弩一矢的单射机，所以有人认为：诸葛亮制造的连弩，实际上是把汉代一弩一矢的弩机巧妙地装在一个发射架上，变一弩一矢为“一弩十矢”）。
诸葛亮遣魏延西入羌中，“抚和”氐、羌少数民族。曹魏雍州刺史郭淮闻讯来战，被魏延杀得落花流水。
建兴九年(公元二三一年)五十一岁
二月，诸葛亮第四次北伐，以“木牛”运输粮草，再出祁山。
木牛是诸葛亮在汉中设计制造的一种便于山间小道行驶的独轮车子。这种车子的左右前后有四条木柱，可以用来防止车身的倾倒；在木牛肚皮下伸出一个车轮，只要推动车把，车轮就能向前滚动，它是诸葛亮根据汉代的“鹿车”改造而成的。每个木牛能够装运一个人一年食用的粮食，日行几十里。
六月，诸葛亮在上邦（今甘肃省天水市）一带大破魏军，蜀军士气大振。接着又东上迎头拦住了司马懿率领的主力大军，准备决战。司马懿故意避开蜀军锋芒，诸葛亮用假退军进行引诱，司马懿仍拒不出战，魏军将领见此状况讥笑说：“司马公畏蜀如虎，难道不怕天下人笑话吗？”在众将的一再要求下，司马懿出战，被蜀军打败。
正当蜀军节节胜利之时，由于李严(改名李平)的失职，粮草供应不上了，李严还假传旨令，让诸葛亮退兵。诸葛亮退兵途中用伏兵杀死魏大将张郃。
回到汉中后，诸葛亮和李严专程去成都面见刘禅，弄清了李严弄虚作假，贻误军机的罪行真相，于是向刘禅上《弹李平表》，将李严削去官职，流放于川北梓潼郡后又给其子写《与李丰教》。
建兴十年(公元二三二年)五十二岁
连年规模庞大的北伐战争，消耗了蜀汉大量的兵力、资财、粮食，将士疲弊，国库空虚，诸葛亮已深深感到再无力打下去了，便决定在汉中休士劝农，屯田种粮，发展经济，以图日后。他命长史杨仪“规划分部、筹度粮谷”，召集各地流离失所的百姓和生活在陇右一带的少数民族迁来汉中垦荒种地。并把军队组织起来，分开设营，使练兵与生产相结合，且耕且守，实行军屯。如今汉中勉县的黄沙乡，就是当年诸葛亮军屯田开垦出来的。
诸葛亮注重水利建设，他组织人力疏浚汉中的各条河道，勘察水源，广开堰塘，对汉代萧何修的“山河堰”（今汉中褒河区褒惠渠）等水利设施，“踵迹增筑”，以提高其灌溉力。
诸葛亮深识，蜀汉要以弱胜强，必须加强部队的战斗力。因此，他对士兵的军事训练抓得很紧。在定军山南麓的“高坪故垒”，他设立了“督军台”，“教兵讲武”，推演“八阵图”。(那儿曾有“八阵图”的遗迹：“积石作垒，方可数步，四郭，又聚石为八行，相去三丈许”。）
诸葛亮任蒲元为西槽椽，在汉中熔金造器。“汉水纯弱，不任淬火”，蒲元就派人去四川取涪水来淬火，最后制造出削铁如泥的钢刀三千口。蒲元在一个竹筒内筑满铁珠子，“举刀断之，应手虚落”，蜀兵称之为“神刀”。（定军山下还出土过扎马钉、铜箭镞等文物，据考均为诸葛亮所造。扎马钉有铜、铁两种，四角锋利，每角约长0.5市寸，随手掷地，总有三角平衡着地，一角朝上直立。)
是年，诸葛亮在沔阳黄沙又对木牛进行了新的改造和完善，设计出一种更为精巧，运输效率更高的四轮小车来，名叫“流马”。流马身子轻，运转灵活，翻山越岭极为平稳，一个流马可运四石六斗粮食，一天能行二十多里路。
建兴十一年（公元二三二年）五十三岁
冬，诸葛亮在斜谷口“治斜谷邸阁”，用木牛流马源源不断地把粮食运往那里，准备进行再一次的军事行动。
建兴十二年（公元二三四年）五十四岁
诸葛亮经过三年的准备并秘密修好了斜谷的栈道。二月，他率十万大军从乐城出发，走小河口，过江口，杀出斜谷口，开始了第五次北伐战争。四月，蜀军开进渭水南岸的眉县，电兵五丈原（今陕西眉县西南）。将士卒夹杂在老百姓中间屯田种粮，以作久驻之基，军民相安。
司马懿坚守堡垒，拒不出战，双方在渭河两岸对峙一百余天。诸葛亮作《答姜维》。
诸葛亮为了北伐事业夙兴夜寐，事无巨细，皆亲专之，终于积劳成疾。重病期间，他担心儿子的前途，写了《与兄言子瞻书》，并遗命；“埋葬在定军山下，依山造一普通坟基，能容下棺椁就行了，入殓时穿平常的衣服，不要搞随葬器物”。亮自表后主曰：“成都有桑八百株，薄田十五顷，子弟衣食，自有余饶。至于臣在外任，无别调度，随身衣食，悉仰于官，不别冶生，以长尺寸。若臣死之日，不使内有余帛，外有赢财，以负陛下”。
刘禅派李福去询问此后国家大计，诸葛亮说：“我死后蒋琬可以接替”，李福又问蒋琬之后谁可接替，诸葛亮说费祎可以继任。李福再问，诸葛亮就不回答了。
八月，诸葛亮怀着没有完成统一大业的无限惋借心情，在五丈原军营中与世长辞了。蜀军秘不发丧，从容退去。司马懿率军追赶，杨仪回军反旗鸣鼓，做进击之势。司马整怕遭暗算，不敢再追，老百姓讥笑说：“死诸葛吓走了生仲达”，司马懿听后自嘲说：“吾能料生，不便料死也”。蜀将依诸葛亮临终遗言将他埋葬在勉县定军山下。
亮初亡，“百姓巷祭，戎夷野祀”，景耀六年春，刘禅下诏为诸葛亮立庙于沔阳（今勉县）。
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