拉罗替尼（Larotrectinib）是一种靶向NTRK基因融合的新型⼩分⼦TRK抑制剂。是目前最受关注的一种不特定于癌种，而是靶向存在于多种肿瘤类型的分子改变或免疫表型标志物的“组织学不可知”药物。
拉罗替尼可以算作一种广谱抗癌药，适应症不限定癌种。只要是有NTRK基因融合的晚期或进展期实体瘤，就可以考虑使用拉罗替尼。
神经营养型酪氨酸受体激酶NTRK基因有三种类型——NTRK1、2、3，分别对应编码原肌球蛋白受体激酶TRKA、B、C。
NTRK基因融合属于一种染色体重排，可导致TRK蛋⽩长期激活，从而激活细胞的生⻓通路，导致癌症发生和增殖。
因此，NTRK基因融合阳性的肿瘤可以通过包括拉罗替尼在内的TRK抑制剂进行控制。
在成⼈和⼉童患者的多种肿瘤类型中，都可以发现NTRK基因融合。NTRK基因融合在所有实体瘤中的发⽣率约为0.3%。
根据美国一项最大规模的癌症患者数据库的统计，在295676名肿瘤患者中，有889名患者携带NTRK基因融合。这些NTRK融合病例来⾃于45种癌种，并包括134种不同的组织学亚型。
根据统计结果，NTRK融合阳性肿瘤的患病率因年龄和癌症类型⽽异。成⼈的患病率为0.28%，年龄低于18岁的青少年和⼉童的患病率为1.34%。
NTRK基因融合发生率最高的癌种都是一些罕见的癌症类型，比如说分泌性乳腺癌、涎腺乳腺样分泌性癌（MASC）、先天性中胚叶肾瘤、婴儿型纤维肉瘤等。
在上述这些肿瘤中，NTRK融合阳性的发生率甚至可高达90%以上。
然而，对于一些常见肿瘤，例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤等，检测出NRTK融合的比例就要低得多，发生率在5-25%，甚至低于5%以下。
对于部分骨肿瘤和软组织肿瘤的NRTK基因融合发生率的统计如下：
成人组别（年龄18岁或以上）
软组织肉瘤：1.27%
子宫肉瘤：1.01%
骨肿瘤：0.32%
血管肉瘤：0.36%
横纹肌肉瘤：0.63%
平滑肌肉瘤：0.47%
软骨肉瘤：0.19%
尤文肉瘤：0.28%
儿童和青少年组别（年龄低于18岁）
孤立性纤维瘤 50.00%
软骨肉瘤：8.33%
软组织肿瘤：4.02%
骨肿瘤：0.63%
横纹肌肉瘤：0.35%
可见，特别是对于儿童和青少年的骨肿瘤和软组织肿瘤来说，还是有一定比例可以检测出NRTK基因融合阳性的。
一些临床试验结果显示，拉罗替尼对于NTRK融合阳性的肿瘤患者来说，具有令人瞩目的临床潜力。
一项包括儿童和成人NTRK融合实体瘤患者的临床试验，入组的55名患者均患有局部晚期或者晚期实体瘤，中位随访时间9.4个月，结果显示，拉罗替尼的总缓解率为75%。
该临床试验纳入了17种肿瘤类型，包括婴儿型纤维肉瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺腺癌、涎腺乳腺样分泌性癌（MASC）、胃肠道间质瘤等。
特别是两名患有婴儿型纤维肉瘤的患儿，出现了明显的肿瘤缩小，使得患儿无需截肢而能够接受保肢手术。
另一项包括153名患者的临床试验，显示拉罗替尼的客观缓解率高达79%。其中24名患者获得完全缓解（CR），中位无进展生存期为28.3个月。
关于患者使用拉罗替尼治疗实体瘤的临床最佳时间，最近，比利时发布了一项专家共识。这项共识认为，以下三种情况的NRTK基因融合阳性的实体瘤患者，可以接受拉罗替尼治疗：
1、患有晚期实体瘤，但标准治疗效果不满意的患者。对于这类患者，可以考虑拉罗替尼作为一线治疗。
2、患有晚期实体肿瘤，但目前标准治疗效果满意的患者。这类患者可以在标准治疗失败后，将拉罗替尼作为二线或后续治疗的备选。
3、患有局部晚期肿瘤的患者。这类患者可以将拉罗替尼作为新辅助治疗。
我国在去年也发表一部《NTRK临床诊疗专家共识》，其中指出，所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者，均建议进行NTRK基因融合检测，并根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。并且建议，患者可以在标准治疗前或治疗期间，接受NTRK基因融合检测。
因此，尽管目前拉罗替尼对于骨肿瘤的临床数据很少，但作为一种不限癌种的抗癌药，仍可以进行NTRK检测。
对于携带NTRK基因融合的实体瘤患者，包括拉罗替尼在内的TRK蛋白抑制剂，有望在未来的治疗中发挥作用。
文献来源：
Westphalen C B, Krebs M G, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population[J]. NPJ Precision Oncology, 2021, 5(1): 69.
Iannantuono G M, Riondino S, Sganga S, et al. NTRK Gene Fusions in Solid Tumors and TRK Inhibitors: A Systematic Review of Case Reports and Case Series[J]. Journal of Personalized Medicine, 2022, 12(11): 1819.
Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(12): 731-747.
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