【新药临床】IDH1突变型软骨肉瘤的新治疗选择：艾伏尼布

软骨肉瘤是罕见的骨肿瘤，85%的软骨肉瘤属于经典型，其中包含透明基质或粘液样软骨基质。其余15%的软骨肉瘤包括：去分化型、间叶型和透明细胞型。

对于软骨肉瘤来说，目前的治疗选择很有限。大多数局部软骨肉瘤的主要治疗手段就是手术。

另外，经典型软骨肉瘤对化疗并不敏感。去分化型和间叶亚型的软骨肉瘤可以采用化疗，但临床上的获益也不理想。

<IDH突变与软骨肉瘤>

异柠檬酸脱氢酶(IDH) 是一种代谢酶，在三羧酸 (TCA) 循环中发挥至关重要的作用。

IDH能催化异柠檬酸的氧化脱羧，产生α-酮戊二酸（a-KG），是为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。

IDH有三种亚型,分别是IDH1、IDH2、IDH3。

在多种恶性肿瘤中，都发现了编码IDH1和IDH2的某些基因突变，例如脑胶质瘤、急性髓系白血病 (AML)和胆管癌等。

在软骨肿瘤中，也能发现IDH1和IDH2突变。65%的经典型软骨肉瘤和57%的去分化软骨肉瘤能观察到IDH基因突变。

这种突变也可以在其他亚型的软骨肿瘤中发现，例如散发性中心型软骨肿瘤、骨膜软骨瘤、内生软骨瘤（Ollier病和Maffucci综合征的一种表现，约40%的病例会发展为软骨肉瘤）等。

IDH突变可导致酶的功能获得性变化，导致代谢活动异常。

突变的IDH将a-KG转化为 D-2-羟基戊二酸(2-HG) ，这是一种致癌代谢物。

在IDH基因突变的脑胶质瘤、软骨肉瘤、胆管癌和急性髓系白血病的肿瘤细胞中，都可以观察到2-HG的水平升高。

2-HG的积累可以通过表观遗传途径，促进恶性肿瘤的发展，尽管具体机制尚不清楚。

因此，抑制突变的IDH1，对于软骨肉瘤可能是一个可行的临床策略。

一些临床前研究显示，在小鼠和细胞系中抑制突变IDH1，可以降低2-HG的产生，有助于减缓肿瘤细胞的生长。

  <IDH1抑制剂——艾伏尼布>

一项1期临床试验对艾伏尼布（Ivosidenib）单药治疗IDH1突变的晚期实体瘤患者的效果进行了研究，包括胆管癌、软骨肉瘤和脑胶质瘤。

艾伏尼布是一种口服药物，每个疗程持续28天。

对于软骨肉瘤患者，纳入标准包括：

有IDH1突变的进展期软骨肉瘤；

在标准治疗期间复发或进展；

具有符合RECIST 1.1的可测量肿瘤；

手术完全切除不可行；

体能状态评分为0-1。

关键排除标准包括：存在导致QT间期延长或心律失常事件的风险因素。

临床试验于2014年3月开始，共有168名携带IDH1突变的晚期实体瘤患者纳入了研究，其中21例为软骨肉瘤。

21名软骨肉瘤患者中，1名患者接受的剂量为100 mg每日两次、4名患者的剂量为400 mg每日一次、11名患者的剂量为500 mg每日一次、3名患者为800 mg每日一次，2名患者为1,200 mg每日一次。

这些患者的中位年龄为55岁，大多数患者为2级或3级软骨肉瘤。6名患者为去分化型软骨肉瘤。

<艾伏尼布的临床效果和安全性>

无论是什么肿瘤类型，每天接受一次 500 mg 治疗的患者，在第一个28天周期内，就实现了血浆中2-HG的最大抑制。

所有的软骨肉瘤患者也观察到，血浆中的2-HG水平受到抑制。经过多次剂量的艾伏尼布给药后，达到一致且显著的抑制，实现与健康志愿者一致的水平。

对21名软骨肉瘤患者的疗效评估显示，11人（52％）为病情稳定（SD），6人病情进展（PD），1人的效果不明确，3人未接受评估。

没有患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。

所有患者的中位无进展生存期为5.6 个月（范围1.9 -7.4 个月）。

另外，与非去分化型软骨肉瘤相比，去分化型软骨肉瘤患者达到3个月和6个月无进展生存期的比例更低。

由于没有出现剂量限制性毒性，因此未确定艾伏尼布的最大耐受剂量。

常见不良事件包括：疲劳、腹泻和恶心。这些不良反应多为1级或2级。只有一名患者出现3级不良事件（低磷血症）被认为与治疗相关。

另有一名患者出现了导致永久停药的不良事件（500 mg时出现肾积水）。

2名患者出现了导致给药暂停的不良反应，分别为400 mg时的贫血和500 mg时的意识模糊。5名患者出现了1或2级的心电图QT间期延长。

2名患者在治疗期间去世，但被认为与治疗无关。

<总结>

艾伏尼布对IDH1突变的软骨肉瘤表现出了临床活性，病情稳定率达到52%，中位无进展生存期为5.6个月。

与去分化型相比，艾伏尼布对经典型软骨肉瘤可能更有效。

艾伏尼布的耐受性良好，没有剂量限制的毒性反应，只发生了少数与治疗相关的三级不良事件。

文献来源：Tap, William D., et al. "Phase I study of the mutant IDH1 inhibitor ivosidenib: safety and clinical activity in patients with advanced chondrosarcoma." Journal of Clinical Oncology 38.15 (2020): 1693.